異甘草酸鎂治療抗結核藥物所致肝損傷臨床療效分析

異甘草酸鎂治療抗結核藥物所致肝損傷臨床療效分析

于新喜1, 王智亮2

(1. 山東省濰坊市寒亭區人民醫院 藥事辦, 山東 濰坊, 261100;

2. 山東省濰坊市人民醫院 藥學部, 山東 濰坊, 261041)

關鍵詞:藥物性肝損傷; 異甘草酸鎂注射液; 抗結核藥物; 肺結核; 肝功能

結核病是由結核分枝桿菌感染引起的傳染病[1], 常用的一線抗結核藥對肝臟幾乎均具有潛在毒性，以異煙肼、利福平等藥物性肝損傷最常見，甚至影響治療進程[2-3]。異甘草酸鎂作為一種肝細胞保護劑，其保肝抗炎、改善肝功能作用顯著[4]。藥效學研究表明其具有減輕肝細胞變性、壞死及炎細胞浸潤等作用，臨床研究證實異甘草酸鎂能顯著改善病毒性、藥物性、酒精性等急慢性肝炎的臨床癥狀和肝功能指標，且安全性高[5-6], 但該藥用于治療抗結核藥物所致的中度以上急性肝損傷的療效尚不確切。本研究觀察了異甘草酸鎂注射液結合傳統保肝藥物硫普羅寧在治療抗結核藥物性肝損傷中的有效性和安全性，現報告如下。

1資料與方法

選擇2011年3月—2013年6月在山東省濰坊市寒亭區人民醫院感染科門診或住院治療的結核患者1132例，均經標準化療方案治療，其中在治療過程中發生中度以上藥物性肝損傷者93例，肝損傷程度參照Maria評分標準[7]和中華醫學會《急性藥物性肝損傷診治建議》[8]，男36例，女57例；年齡18～78歲，平均(43.7±12.4)歲。根據治療意愿將患者分為觀察組57例和對照組36例。入選標準: ① 4項主要肝功能指標血清丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)及總膽紅素(TBIL)中，至少1項檢測值≥2倍正常上限(ULN); ② 肝功能異常持續時間2周～3個月; ③ 無既往肝病史患者或排除其他原因導致急性肝損傷; ④ 無嚴重心肺腦腎胃腸道及全身系統疾病。2組患者年齡、性別、病情程度等一般資料比較無顯著差異(P>0.05)。

患者入組后均暫停抗結核藥物，給予對癥支持治療，包括臥床休息，營養支持，食欲缺乏者靜脈補充葡萄糖，同時維持水和電解質平衡及加速藥物排泄。對照組應用200 mg硫普羅寧注射液加10%葡萄糖溶液250 mL靜脈滴注；觀察組為硫普羅寧200 mg加用異甘草酸鎂注射液200 mg, 10%葡萄糖溶液250 mL靜脈滴注, 1次/d, 療程2周。治療前后均行空腹采血，檢測患者血尿常規和肝腎功能。

近期療效評價標準[9]為：顯效：治療前4項肝功能指標(ALT、AST、ALP及TBIL)全部復常；有效：至少2個肝功能指標較治療前下降≥50%；無效：未達顯效或有效標準，總有效率=(顯效+有效)例數/總例數×100%。

2結果

2.1　2組近期療效比較

治療前觀察組ALT異常55例，AST異常52例, ALP異常34例，TBIL異常27例；對照組ALT異常36例，AST異常33例, ALP異常21例, TBIL異常19例，2組比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后觀察組顯效31例，好轉20例，無效6例，總有效率為89.5%(51/57), 對照組顯效4例，好轉16例，無效16例，總有效率為55.6%(20/36)。2組比較，差異有統計學意義(P<0.01)。

2.2　2組肝功能指標變化情況

治療前2組ALT、AST、ALP和TBIL水平差異無統計學意義(P>0.05)。治療后2組各項指標與治療前相比均顯著下降(P<0.01); 與對照組比較，治療后觀察組ALT、AST、TBIL下降顯著，差異有統計學意義(P<0.01), 見表1。

表1　2組肝功能指標治療前后的變化情況±s)

與治療前比較，**P<0.01; 與對照組比較，##P<0.01。

2.3　不良反應

觀察組藥物不良反應3例(5.2%), 包括1例眼瞼水腫和2例皮疹，均為輕度，經對癥治療后恢復正常，未減量或停藥；對照組不良反應2例(5.6%)，包括1例乏力、納差和1例腹脹。2組不良反應發生率差異無統計學意義(P>0.05)，治療后均未出現因藥物引起的血、尿常規和腎功能異常。

3討論

抗結核藥物所致肝損傷是指在抗結核藥物使用過程中，由于藥物或其代謝產物引起的肝細胞毒性或肝臟對藥物及代謝產物的變態反應所致的病理過程[10-12]。一旦發生，一般采取停用該藥、抗感染、降酶、退黃等措施，造成抗結核治療費用增加、周期延長、治療成功率下降等不良影響[13]?？菇Y核藥所致肝損傷的確切機制目前尚不明確，臨床表現各異且無特異性，可為無癥狀性肝酶增高，也可為有肝炎樣表現甚至肝衰竭，多發生于用藥后1周～3月內，分別于1～2周和2個月左右出現高峰期[14]。

尋找快速、安全、有效治療抗結核藥物所致急性肝損傷的藥物意義重大。異甘草酸鎂作為第四代甘草酸制劑，具有較強的抗感染、保護肝細胞及改善肝功能的作用。藥理研究表明，其對四氯化碳、D-氨基半乳糖及硫代乙酰胺引起的血清ALT、AST的升高有明顯降低作用，具有較強的抗炎、保護肝細胞膜、解毒、抗生物氧化及改善肝功能作用[15-16]。并能顯著減輕D-氨基半乳糖對肝臟的形態損傷和改善免疫因子對肝臟形態的慢性損傷。此外，藥物性肝損傷中，異甘草酸鎂能夠抑制CYP450的表達，阻斷CYP2E1、CYP1A1活化前體毒性藥物，減少藥物毒性，安全性較高[17]。

參考文獻

[1]Bruixola G, Diaz-Beveridge R, Jimenez E, et al. Pleuropulmonary angiosarcoma involving the liver, the jejunum and the spine, developed from chronic tuberculosis pyothorax: Multidisciplinary approach and review of literature[J]. Lung Cancer, 2014, 86(1): 105.

[2]Debnath P K, Chattopadhyay J, Mitra A, et al. Adjunct therapy of Ayurvedic medicine with anti tubercular drugs on the therapeutic management of pulmonary tuberculosis[J]. J Ayurveda Integr Med, 2012, 3(3): 141.

[3]高麗, 李世明, 史哲, 等. GSTA1/GSTM3基因多態性與抗結核藥物性肝損傷的相關性分析[J]. 中華疾病控制雜志, 2014, 18(7): 585.

[4]Huang X, Qin J, Lu S. Magnesium isoglycyrrhizinate protects hepatic L02 cells from ischemia/reperfusion induced injury[J]. Int J Clin Exp Pathol, 2014, 7(8): 4755.

[5]金雯彥; 于鋒. 異甘草酸鎂防治藥物性肝損傷的藥理及臨床研究進展[J]. 藥學進展, 2013, 37(4): 161.

[6]林睿, 周璐, 張潔, 等. 異甘草酸鎂對自身免疫性肝炎單核細胞免疫功能影響的實驗研究[J]. 上海交通大學學報: 醫學版, 2014, 34(8): 1132.

[7]許彪, 何衛平, 張愛民, 等. 230例藥物性肝損害與Maria診斷評分標準的關聯性評價[J]. 中華消化雜志, 2008, 28(8): 566.

[8]中華醫學會消化病學分會肝膽疾病協作組. 急性藥物性肝損傷診治建議(草案)[J]. 中華消化雜志, 2007, 27(11): 765.

[9]曾玲玲, 周桂琴. 藥物性肝損害診斷標準及其臨床應用[J]. 藥物不良反應雜志, 2011, 13(1): 17.

[10]Chang K C, Leung C C, Yew W W, et al. Hepatotoxicity of pyrazinamide: cohort and case-control analyses[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2008, 17(12): 1391.

[11]Xiang Y, Ma L, Wu W, et al. The incidence of liver injury in Uyghur patients treated for TB in Xinjiang Uyghur autonomous region, China, and its association with hepatic enzyme polymorphisms nat2, cyp2e1, gstm1 and gstt1[J]. PLoS One. 2014, 9(1): e85905.

[12]Lee K K, Boelsterli U A. Bypassing the compromised mitochondrial electron transport with methylene blue alleviates efavirenz/isoniazid-induced oxidant stress and mitochondria-mediated cell death in mouse hepatocytes[J]. Redox Biol, 2014, 2: 599.

[13]Devarbhavi H, Dierkhising R, Kremers W K, et al. Single-center experience with drug-induced liver injury from India: causes, out come, prognosis, and predictors of mortality[J]. Am J Gastroenterol, 2010, 105(11): 2396.

[14]Feng F M, Guo M, Chen Y, et al. Genetic polymorphisms in metabolic enzymes and susceptibility to anti-tuberculosis drug-induced hepatic injury[J]. Genet Mol Res, 2014, 13(4): 9463.

[15]徐中南, 吳錫銘, 王佩, 等. 18α甘草酸對D-氨基半乳糖引起的大鼠急性肝損傷治療作用[J]. 臨床肝膽病雜志, 2012, 28(1): 63.

[16]宋佳偉, 邢蓉. 異甘草酸鎂的藥理與臨床[J]. 中國新藥與臨床雜志, 2012, 31(10): 578.

[17]陳東風, 孫文靜, 熊吉. 藥物性肝損傷的診斷與治療[J]. 中華肝臟病雜志, 2012, 20(3): 170.

基金項目:中國高校醫學期刊臨床專項資金(11520131)

收稿日期:2014-11-15

中圖分類號:R 575

文獻標志碼:A

文章編號:1672-2353(2015)05-106-02DOI: 10.7619/jcmp.201505035