培美曲塞治療吉非替尼耐藥的晚期非小細胞肺癌的臨床療效

培美曲塞治療吉非替尼耐藥的晚期非小細胞肺癌的臨床療效

梁秋萍, 殷俊, 李艷萍

(四川省成都市第三人民醫院 呼吸內科, 四川 成都, 610031)

關鍵詞:培美曲塞; 吉非替尼; 耐藥; 非小細胞肺癌; 療效觀察

肺癌是人類最常見的惡性腫瘤之一，其死亡率和發病率高居中國城市居民各類惡性腫瘤之首。在所有肺癌病例中，非小細胞肺癌(NSCLC)占80%以上，而且有70%～80%的NSCLC患者在確診時已進展至晚期，錯過了接受手術的機會，而針對新確診的ⅢB期或Ⅳ期NSCLC患者的以鉑類藥物為基礎的一線化療方案并不能顯著延長患者的生存期[1], 針對晚期NSCLC患者的化療療效已達到一個平臺，而且其毒副反應也愈發顯著。隨著腫瘤分子生物學和基因水平研究的不斷深入，靶向治療已成為目前NSCLC研究的熱點，靶向治療研究正在使NSCLC的治療逐漸向真正意義的個體化治療方向進步[2]。本研究探討培美曲塞治療吉非替尼耐藥晚期NSCLC的療效，現報告如下。

1資料與方法

1.1　一般資料

選取2012年1月—2013年12月在本院接受治療的吉非替尼耐藥的晚期NSCLC患者30例，均經病理學或細胞學檢查確診，每例患者至少有1個可測量的病灶，患者的Karnofsky評分≥70，患者的預計生存期均超過3個月。排除具有第二原發腫瘤、合并有周圍神經病變、1個月內接受過放化療及肝腎功能不全的患者。納入患者均對本研究知情并簽署知情同意書。患者的腫瘤分期和病理組織類型均為Ⅳ期腺癌，其中包括細支氣管肺泡癌3例，男7例，女23例，年齡36～71歲，平均年齡為(51.8±8.9)歲。

1.2　治療方案

所有患者給予培美曲塞進行化療，化療方案為靜脈滴注培美曲塞二鈉500 mg/m2, 第1天，每3周為1個周期。在給藥前1周，每天給予患者口服葉酸400 μg, 直至治療結束后3周；在給藥前1周同時給予患者肌肉注射維生素B121 000 μg; 在給藥前1 d、給藥當天和給藥第2天，給予患者口服地塞米松4 mg, 2次/d。在治療期間，應用5-羥色胺受體拮抗劑進行止吐對癥治療。

1.3　觀察指標和評價標準

所有患者均至少化療2個周期后進行療效評價，依據世界衛生組織(WHO)推薦的實體瘤近期療效評定標準進行評價，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)和進展(PD)，以CR+PR+SD計算疾病控制率(DCR)，記錄患者的中位疾病無進展時間(TTP)，并對化療期間患者發生的毒副反應進行評價。

2結果

本組患者共完成36個化療周期，療效為CR0例，PR3例，SD14例，PD13例，DCR為56.7%(17/30)，TTP為0.6～9.2個月，中位數為3.1個月。本組患者化療期間的毒副反應以白細胞減少、疲乏、便秘最為常見，除白細胞減少、疲乏外，均為Ⅰ～Ⅱ度，治療期間未見粒細胞減少性發熱、感染、腎功能損害病例，所有出現毒副反應的患者經常規對癥治療后均可得到顯著的改善，未見毒副反應導致的治療中斷或死亡病例，見表1。

表1　本組患者治療期間的毒副反應

3討論

肺癌是病死率較高的全球性惡性腫瘤, NSCLC是主要的肺癌亞型。目前，臨床上針對NSCLC的一線治療方案是以鉑類藥物為基礎的聯合化療方案，但這種化療方案不能顯著改善晚期NSCLC患者的預后，患者的中位生存時間通常不超過10個月，1年生存率一般不足30%[3]。相關研究[4]結果顯示, NSCLC患者的預后情況與患者的性別、吸煙情況、治療情況均具有相關性，其中吸煙和治療情況是影響NSCLC生存率的獨立因素。近年來，隨著傳統化療方案對晚期NSCLC的療效進入了平臺期，臨床研究者開始尋找可用于提高療效的新型治療方法，維持治療方案及靶向治療藥物的應用在目前晚期NSCLC患者治療中越來越廣泛，而維持治療方案雖然可以使晚期NSCLC患者獲益，但是其最終的療效仍然受患者的病理類型、EGFR突變狀況、體力狀況和對藥物耐受情況等眾多因素的影響[5], 靶向治療藥物的應用已成為提高治療效果的主要手段。

靶向治療在提高患者生存率、改善生活質量方面均可發揮重要的作用，針對晚期NSCLC患者靶向治療的靶點、藥物和相關研究呈現多元化發展。研究者[6]根據NSCLC發生發展過程中的表皮生長因子受體(EGFR)突變、間變性淋巴瘤激酶(ALK)重排、肝細胞生長因子受體(c-MET)擴增等多種致癌突變情況，有針對性地研發了多種靶點及小分子抑制藥物，主要包括EGFR抑制劑、ALK抑制劑、KRAS抑制劑、c-MET抑制劑、FGFR1抑制劑、PI3K抑制劑、BRAF抑制劑、ERBB2抑制劑以及DDR2抑制劑等[7]。

近年來，以EGFR抑制劑為代表的針對晚期NSCLC靶向治療藥物研究取得了實質性進展, EGFR抑制劑中最具有代表性的藥物是吉非替尼[8]。吉非替尼是一種典型的EGFR酪氨酸激酶抑制劑類靶向藥物，可從細胞受體激活、細胞增殖調控等分子水平對腫瘤的生長和擴散發揮抑制作用，吉非替尼可使EGFR突變陽性患者的無疾病進展生存期顯著延長[9]。但是，吉非替尼耐藥現象在臨床也并不少見。大量研究結果顯示，吉非替尼耐藥與腫瘤細胞的基因表達差異具有密切的關系，在吉非替尼耐藥的人肺腺癌細胞株中有36個miRNA表達上調超過2倍，有24個miRNA表達下調超過2倍，其中16個miRNA有潛在靶基因，某些miRNA模擬物也可降低部分癌細胞對吉非替尼的敏感性，這提示了差異表達的miRNA可能通過調控其靶基因而參與腫瘤細胞對吉非替尼的耐藥[10-11]; 轉錄激活因子3(STAT3)和表皮生長因子受體T790M的突變在吉非替尼耐藥機制中的作用已被證實，通過抑制STAT3活性可達到逆轉吉非替尼耐藥的效果[12]; 死亡相關蛋白激酶(DAPK)啟動子區域的高甲基化也可通過下調DAPK基因的表達來降低NSCLC細胞對吉非替尼的敏感性，對DAPK基因甲基化狀態進行檢測可預測吉非替尼的治療療效[13]; 在肝細胞生長因子(HGF)誘導NSCLC對吉非替尼耐藥的過程中，細胞中的c-Met及其p-Met、p-Akt、p-Stat3、p-Erk1/2等下游通道蛋白均參與了HGF誘導不同基因型NSCLC細胞株對吉非替尼的耐藥[14]。

培美曲塞是一種多靶點的抗葉酸代謝細胞毒藥物，其作用機制是通過阻斷胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酸核糖核苷甲酰基轉移酶等三種嘌呤和嘧啶合成所需關鍵酶，使細胞分裂停止于S期，最終達到抑制腫瘤細胞生長的目的。目前，培美曲塞已被批準用于惡性胸膜間皮瘤的一線治療和NSCLC的二線治療，培美曲塞聯合順鉑一線治療或培美曲塞單藥維持治療已成為NSCLC治療中的常用治療方案之一[15-16]。近年來的研究[17]已將培美曲塞的應用范圍擴展到頭頸部癌、乳腺癌、胃癌、腸癌、膀胱癌、骨肉瘤等惡性腫瘤的靶向治療領域，培美曲塞不僅能夠多靶點、多方位地抑制腫瘤細胞的生長，而且可與鉑類、吉西他濱、長春瑞濱、紫杉醇和伊立替康等其他抗癌藥一起發揮協同增效作用。有研究[18]結果顯示，培美曲塞聯合順鉑的化療方案可提高晚期NSCLC患者的CD3+、CD4+T細胞比例、CD4+/CD8+比值和NK細胞計數，降低其CD8+T細胞比例，從而發揮增強患者細胞免疫功能的作用。本研究結果顯示，患者的DCR為56.7%, TTP的中位數為3.1個月，說明應用培美曲塞對吉非替尼耐藥的晚期NSCLC患者進行治療，具有較高的疾病控制率，有助于延長患者的生存時間；患者化療期間的毒副反應以白細胞減少、疲乏、便秘最為常見，除白細胞減少、疲乏外，均為Ⅰ～Ⅱ度，治療期間未見粒細胞減少性發熱、感染、腎功能損害病例，所有出現毒副反應的患者經常

規對癥治療后均可得到顯著的改善，未見毒副反應導致的治療中斷或死亡病例，說明應用培美曲塞對吉非替尼耐藥的晚期NSCLC患者進行治療的毒副作用較輕，患者對治療的依從性較高。

參考文獻

[1]陳紅濤, 宋小花, 肖桂英, 等. 吉非替尼治療晚期非小細胞肺癌的不良反應及護理進展[J]. 護士進修雜志, 2012, 27(4): 302.

[2]吳國明, 范曄. 晚期非小細胞肺癌靶向治療研究進展及思考[J].西部醫學, 2012, 24(1): 1.

[3]劉靜, 張舒羽, 曹建平. 蛋白酶體抑制劑在非小細胞肺癌靶向治療中的研究進展[J]. 醫學研究生學報, 2014, 27(2): 190.

[4]廉政君, 黃建國.晚期非小細胞肺癌預后相關因素分析[J]. 現代腫瘤醫學 , 2014, 22(1):95.

[5]程婷婷, 楊謹. 晚期非小細胞肺癌維持治療的研究進展[J]. 中華腫瘤防治雜志, 2011, 18(20): 1651.

[6]劉友如, 姜麗巖. 晚期非小細胞肺癌靶向治療的研究進展[J].藥學服務與研究, 2012, 12(3): 166.

[7]趙雷磊, 張媛, 周金培, 等. 非小細胞肺癌靶向治療藥物的研究進展[J].中國藥科大學學報, 2014, 45(2): 136.

[8]滿韋韜, 黃泳. 晚期非小細胞肺癌的靶向治療研究進展[J].中國癌癥雜志, 2010, 20(4): 308.

[9]張婷, 許海柱, 陸俊彥, 等. 吉非替尼在非小細胞肺癌治療中耐藥機制的研究進展[J]. 中國腫瘤臨床與康復, 2013, 20(2): 189.

[10]王永生, 張頡, 陳墨, 等.人肺腺癌吉非替尼耐藥細胞株中微小RNA的表達譜[J].腫瘤, 2012, 32(1): 16.

[11]戴璐, 趙健, 張緒超, 等. 非小細胞肺癌吉非替尼耐藥相關miRNAs的篩選鑒定[J]. 中國腫瘤臨床, 2012, 39(3): 126.

[12]王競, 姜斌, 郭躍輝, 等.抑制STAT3增強對吉非替尼耐藥的非小細胞肺癌藥物敏感性的研究[J]. 蚌埠醫學院學報, 2013, 38(4): 384.

[13]吳魏芹, 張曉媛, 徐海鳳, 等. 肺癌細胞DAPK基因啟動子甲基化與吉非替尼敏感性的相關性研究[J]. 臨床腫瘤學雜志, 2013, 18(6): 481.

[14]玄香蘭, 安昌善, 周彩存. c-Met信號通道參與HGF誘導不同基因型非小細胞肺癌細胞株對吉非替尼耐藥[J]. 中國肺癌雜志, 2013, 16(9): 464.

[15]廖日強, 吳一龍.培美曲塞在肺癌治療中的新進展[J]. 中國處方藥, 2010, (3): 46.

[16]張冠中, 焦順昌. 培美曲塞治療非小細胞肺癌的研究進展[J]. 山東醫藥, 2011, 51(15): 113.

[17]鄭仁禮, 張曉春. 培美曲塞的臨床應用進展[J]. 世界臨床藥物, 2014, 35(2): 121.

[18]王麗麗, 石磊. 培美曲塞聯合順鉑化療對晚期非小細胞肺癌(腺癌)患者外周血T細胞亞群及NK細胞的影響[J]. 山東醫學高等專科學校學報, 2012, 34(6): 407.

收稿日期:2014-11-16

中圖分類號:R 734.2

文獻標志碼:A

文章編號:1672-2353(2015)05-112-02DOI: 10.7619/jcmp.201505038