烏司他丁輔助治療重癥膿毒血癥的療效及對細胞因子的影響

烏司他丁輔助治療重癥膿毒血癥的療效及對細胞因子的影響

陳瑞娟, 關小容

(海南省海口市人民醫院 急診科, 海南 海口, 201504)

關鍵詞:重癥膿毒血癥; 烏司他丁; 細胞因子; 臨床療效

膿毒血癥是臨床常見全身炎癥反應綜合征，主要是由感染所致急危重癥，如不予以及時有效的治療，極易導致病情惡化而誘發多器官功能衰竭，嚴重者甚至可導致死亡。目前已有諸多研究[1]表明，膿毒癥的發生、發展與細胞因子具有密切相關性。烏司他丁是臨床常用廣譜蛋白酶抑制劑，對蛋白酶具有強效活性抑制作用，且對細胞因子具有調控作用。目前已有動物研究[2]表明，烏司他丁能夠有效降低膿毒性休克動物的病死率。本研究對重癥膿毒血癥患者在常規治療的基礎上加用烏司他丁進行治療，觀察了其治療效果、安全性以及細胞因子水平變化，探討其臨床療效及作用機制，現報告如下。

1資料與方法

收集2011年1月—2014年1月本院收治的重癥膿毒血癥患者120例，根據住院號以隨機數字表法分為觀察組與對照組，各60例。觀察組中男41例，女19例，年齡30～85歲，平均為(60.11±15.46)歲；入院時APACHEⅡ評分在13～25分，平均為(19.41±6.72)分。對照組中男38例，女22例，年齡32～81歲，平均為(60.34±14.69)歲；入院時APACHEⅡ評分在11～23分，平均為(20.01±6.82)分。2組年齡、性別、APACHEⅡ評分等無顯著差異(P>0.05), 具有可比性。

納入標準: ① 滿足2001年國際膿毒癥會議上制定的膿毒血癥臨床診斷標準[3]; ② 年齡≥18歲，性別不限; ③ 能夠配合治療、檢查以及調查研究; ④ 自愿參與本次研究，簽署了《知情同意書》，研究經醫院倫理委員會批準。

排除標準: ① 年齡<18歲; ② 合并難治性出血或者心源性休克癥狀; ③ 近期內應用免疫抑制劑以及激素等治療者; ④ 對烏司他丁過敏或者有過敏史者; ⑤ 妊娠期或者哺乳期女性。

2組均予以原發疾病針對性治療并予以充分的營養支持、抗感染、對癥治療等，同時根據血氣分析結果調整水電解質以及酸堿平衡紊亂等常規治療。觀察組在常規治療的基礎上予以烏司他丁20萬U充分混溶于50 mL生理鹽水中，采用微量靜脈注射泵予以持續靜脈注射1 h，2次/d，連續用藥5 d。對照組在常規治療的基礎上予以同觀察組等量的生理鹽水靜脈持續泵注，使用時間與劑量均同觀察組。

2結果

2.1　2組治療前后APACHEⅡ評分比較

2組治療前APACHEⅡ評分無明顯差異(P>0.05), 治療后24、48及120 h時2組APACHEⅡ評分均顯著降低，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05), 見表1。

表1　2組治療前后APACHEⅡ評分比較　分

與治療前比較，*P<0.05;與對照組比較，#P<0.05。

2.2　2組治療4周臨床轉歸比較

治療28 d后，觀察組44例存活，16例死亡，病死率為26.67%; 對照組36例存活，24例死亡，病死率為40.00%。觀察組的病死率顯著低于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)。

2.3　2組藥物不良反應比較

對照組未見任何不良反應，觀察組1例發生輕度皮疹，予以減少用藥劑量并進行抗過敏治療以后癥狀改善，2組不良反應發生率無明顯差異(P<0.05)。

2.4　2組治療前后血細胞因子水平比較

2組治療前各項指標均無明顯差異(P>0.05); 治療后2組TNF-α以及IL-6均顯著降低，而IL-10顯著提高(P<0.05)。見表2。

表2　2組治療前后血細胞因子水平比較　pg/mL

與治療前比較，*P<0.05;與對照組比較，#P<0.05。

3討論

膿毒癥是導致危重癥患者死亡的主要原因之一，臨床治療難度較大，且近年來其發病率呈現逐年上升趨勢，嚴重威脅人們的生命安全。膿毒癥患者常表現為高熱、寒戰、神志不清以及食欲減退等，極易引起代謝功能紊亂以及肝腎功能損害等[4]。因此，早期及時予以有效治療對于改善臨床預后具有重要意義。動物實驗以及臨床研究[5]表明，抗凝血酶、蛋白酶抑制劑以及氧自由基清除劑等對于本病的治療均具有明顯療效。

烏司他丁是一種由肝臟所分泌的糖蛋白，已有諸多研究證實其具有廣譜蛋白酶抑制作用，對于粒細胞彈性蛋白酶、α-糜蛋白酶以及胰蛋白酶等均具有活性抑制作用，從而促進酶的快速講解。此外，烏司他丁對于炎癥細胞因子的產生具有較好的調節作用，可提高溶酶體膜的穩定性，從而抑制溶酶體酶以及心肌抑制因子的分泌、釋放[6]。方裕民等[7]研究表明，烏司他丁能夠清除多余氧自由基，有效降低血液黏稠度，從而改善患者的循環狀態，有效降低缺血再灌注損傷，進而保護患者的肝腎功能不受損傷。基于上述作用機制，認為烏司他丁用于搶救治療膿毒癥具有重要意義，且已有諸多動物研究資料表明烏司他丁治療膿毒癥休克動物可有效降低病死率。本研究中，觀察組在常規治療的基礎上加用烏司他丁進行治療，而對照組僅予以常規治療。結果顯示，2組的APACHEⅡ評分均較治療前顯著降低，提示2組患者的病情均獲得了好轉，但觀察組的降低幅度相比于對照組更為明顯，組間比較差異顯著，提示加用烏司他丁輔助治療有利于更高地改善患者的病情，提高臨床療效。治療28 d后，觀察組的病死率為26.67%, 顯著低于對照組的40.00%, 與覃東勝等[8]報道一致。提示烏司他丁輔助治療重癥膿毒血癥能夠顯著降低病死率，改善臨床預后。不良反應監測顯示，觀察組除1例發生輕度皮疹外，均未發生其他嚴重不良反應，充分證實了其用藥安全性。

臨床研究發現，多種細胞因子在膿毒血癥的發生及發展過程中具有密切相關性。當發生膿毒癥時，機體免疫系統以及血管內皮系統受到內毒素的刺激而引發炎癥效應，導致大量細胞炎癥因子產生，加重炎癥進程[9]。其中，促炎因子主要有TNF-α、IL-6等，而抑炎因子主要有IL-4以及IL-10。機體同時存在促炎機制以及抑炎機制，當機體受到嚴重手術創傷、嚴重感染等狀況時，機體過度釋放促炎因子，從而導致炎癥細胞被激活，進而釋放出大量氧自由基、磷脂酶以及蛋白酶等，導致機體組織細胞損傷。與此同時，組織細胞受損或者解體以后，炎癥因子可誘發級聯反應，并可加重組織損傷，如此形成惡性循環，從而誘發多器官功能衰竭，甚至導致休克和死亡等[10]。因此，積極采取合理有效的措施促進抑炎因子的釋放并且降低促炎因子的釋放，從而調節機體炎癥機體平衡，提高臨床搶救成功率。

TNF-α是體內最為重要的一種促炎因子，同時也是膿毒癥的關鍵性啟動因子之一。臨床研究[11]表明，發生重癥膿毒癥以及膿毒癥性休克時，機體內的巨噬細胞以及其他的炎癥細胞在細胞內毒素的刺激作用下能夠分泌出大量的TNF-α。同時，TNF-α能夠刺激巨噬細胞以及單核細胞分泌出IL-6以及IL-8等炎癥介質。IL-6對于中性粒細胞顆粒也具有刺激作用，使其釋放出大量蛋白酶以及氧自由基等，導致組織細胞受損，誘發心、腎損害以及呼吸衰竭等，嚴重時可導致患者死亡[12]。而IL-10作為一種抑炎因子，對于機體的炎癥免疫答應具有明顯的抑制作用，可調節機體炎癥平衡，減少或者抑制其他促炎因子的生成以及釋放，從而保護機體免受炎癥損傷，控制全身炎癥反應，促進病情好轉[13]。烏司他丁具有良好的細胞因子調控作用，這也是其治療膿毒血癥的重要機制。Park等[14]對創傷合并出血性休克患者應用烏司他丁進行治療，同樣發現治療24 h后血清TNF-α以及IL-6水平顯著降低。本研究結果顯示，2組治療后TNF-α以及IL-6水平均顯著降低，但加用了烏司他丁的觀察組降低水平更為明顯。提示烏司他丁輔助治療重癥膿毒血癥能夠降低血液中促炎因子水平，抑制或緩解組織炎癥損傷。同時，2組的IL-10均顯著升高，且觀察組顯著高于對照組。認為烏司他丁能夠促進釋放IL-10，從而抑制TNF-α以及IL-6等促炎因子的生成與釋放。Cao等[15]研究表明，重癥膿毒癥患者中，血清IL-6水平呈現顯著升高趨勢，而這種表現伴隨著炎癥病理性損傷加重，多預示著病死率升高。反之，認為血清IL-6水平降低可能提示病死率降低。本研究中，觀察組的病死率相比于對照組顯著降低，證實了上述觀點。施榮等[16]將烏司他丁用于治療膿毒癥大鼠，同樣表現出了TNF-α以及IL-6水平降低，IL-10水平升高現象。此外，本研究本為發現抑炎因子IL-4雖然在治療后有一定程度的升高，但與本組治療前以及組間比較差異并無統計學意義。提示烏司他丁對于炎癥反應的抑制作用可能與IL-4無明顯相關性，主要是通過提高IL-10的水平并提高TNF-α以及IL-6水平而實現炎癥控制作用。值得注意的是，烏司他丁并不具有病原微生物抑制或者殺滅能力，單獨應用烏司他丁進行膿毒癥的治療并不能取得明顯療效。張宇等[17]認為，只有在合理抗感染治療、對癥支持治療等基礎上加用烏司他丁，方可有效發揮其抑制炎癥作用，并能夠保護和改善患者的臟器功能。

綜上所述，應用烏司他丁輔助治療重癥膿毒血癥能夠提高血清抑炎因子IL-10水平，降低促炎因子TNF-α以及IL-6水平，從而緩解機體炎癥水平，保護并且改善患者的臟器功能，有效改善患者的病情，提高臨床治療效果，降低病死率，且用藥安全性較好，值得在臨床中推廣應用。

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收稿日期:2014-12-16

中圖分類號:R 552

文獻標志碼:A

文章編號:1672-2353(2015)11-130-03

DOI:10.7619/jcmp.201511045