人尿激肽酶原對急性腦梗死患者神經功能及MMP表達的影響

人尿激肽酶原對急性腦梗死患者神經功能及MMP表達的影響

王玥1，尤如芹1，王璐1，劉洪雨1，王立波1，包曉群1，莽靖1*，王欣2*，徐忠信1

(1.吉林大學中日聯誼醫院 神經內科，吉林 長春130033；2.吉林大學第二醫院 檢驗科，吉林 長春130041)

人尿激肽酶原是從男性尿液中提取的糖蛋白，為組織型激肽酶原。有研究發現其有縮小急性腦梗死患者梗死面積、改善神經功能的作用，機制可能與選擇性擴張缺血區微動脈，改善缺血腦組織微循環有關[1]。另有研究表明金屬基質蛋白酶(MMPs)存在腦缺血后的表達變化，并與側枝循環重建、血腦屏障結構的完整性、血流動力學等病理及病理生理過程相關[2，3]。提示人尿激肽原參與腦缺血損傷與修復的過程可能與MMPs有關，但相關研究較少。本研究擬通過觀察人尿激肽酶原治療急性腦梗死前后NIHSS評分變化及血清MMP-2，MMP-9水平的變化，探討人尿激肽酶原改善急性腦梗死患者神經功能缺損的機制，為缺血性腦血管病的臨床治療尋求更確切的理論依據。

1對象與方法

1.1病例來源研究病例均來自2012年1月至2013年1月，吉林大學中日聯誼醫院神經內科住院急性腦梗死患者。

1.2病例納入標準①首次發病48小時內的急性腦梗死，符合全國第四屆腦血管病學術會議制定的急性腦梗死診斷標準[4]。②NIHSS評分在4-20分之間。③腦梗死血管分型為頸內動脈系統型腦梗死。④年齡在18-80周歲之間，性別不限。⑤住院期間用藥療程不少于14天。⑥腦梗死發病前2天和住院期間未用ACEI類降壓藥物。⑦簽署知情同意書。

1.3排除標準①NIHSS評分超過21或低于3分。②檢查和(或)查體不配合者。③既往有嚴重的心、肺、腎、血液等重要臟器疾病以及精神障礙的患者。④查體有外傷、活動性出血及凝血常規提示有出血傾向者。⑤血壓低于100/70 mmHg者。⑥處于妊娠或哺乳期患者。⑦既往腦卒中2次以上且遺留有嚴重的神經功能障礙者。⑧患各種急慢性炎癥疾病、免疫系統疾病、腫瘤、應用免疫或炎癥抑制劑的患者。

1.4實驗分組按隨機對照試驗入組，納入病例88例，人尿激肽酶原組男29例，女15例，平均年齡60.33±9.18歲；對照組男27例，女17例，平均年齡62.51±8.13歲。人尿激肽酶原組給予人尿激肽酶原0.15PNA/日，對照組給予疏血通6 ml/日，療程均為14天。人尿激肽酶原組及對照組均常規給予調整血壓、調節血脂水平、抗血小板聚集，神經細胞保護劑等常規治療，治療期間禁止使用血管緊張素受體拮抗劑(ARB)和(或)血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)降壓。入組的所有患者在治療前、治療后7天及14天分別進行NIHSS評分并行血清MMP-2、MMP-9檢查。

1.5統計學方法用SPSS13.0統計軟件對數據行統計學分析，計量資料的均數間比較采用t檢驗，P<0.05為有統計學意義。

2結果

2.1人尿激肽酶原對神經功能的影響

與對照組比較，人尿激肽酶原組在治療的第7天及第14天神經功能評分明顯降低，有顯著性差異(P<0.05)，見表1。

表1　患者治療前后NIHSS評分變化

注：a：與對照組比較P>0.05，b：與對照組比較P<0.05，c：與對照組比較P<0.05。

2.2人尿激肽酶原對MMP-2、MMP-9表達的影響

通過對MMP-2、MMP-9表達的影響的分析，表明治療第7天及第14天MMP-2和MMP-9值較治療前均有升高，有統計學意義；對照組和人尿激肽酶原組MMP-9在治療第7天和治療第14天相比，人尿激肽酶原組低于對照組，有統計學意義，MMP-2在同一時間段相比無明顯變化,無統計學意義，見表2、3。

表2　急性腦梗死患者不同時間MMP-2變化

注：a,b:與治療前比較P<0.05；c,d:與對照組對比P>0.05。

表3　急性腦梗死患者不同時間MMP-9變化

注：a,b:與治療前比較P<0.05；c,d:與對照組對比P<0.05。

3討論

人尿激肽酶原為絲氨酸蛋白水解酶的一種亞型，是激肽釋放酶-激肽系統(KKS)核心成分其可將激肽原轉化為激肽和血管舒張素，激肽與相應的受體結合激活一氧化氮-cGMP和前列腺環素-cAMP等信號通路，促發廣泛的生物效應，包括血管舒張，側枝循環開放，新生血管形成等[5]。金屬基質蛋白酶(MMPs)是一組鋅依賴的能夠水解多種細胞外基質(ECM)成分的蛋白水解酶，可以降解除多糖外的全部細胞外基質(ECM)成分。MMPS在哺乳動物及人類均存在廣泛表達。有研究發現MMP-2于腦缺血后24h 表達增加，7 d達高峰，直到缺血后 30 d 仍有低水平表達，提示腦組織缺血及再灌注是MMPs的重要誘導因素[6]。也有研究發現腦梗死患者血清中MMP-2水平較正常人高，其活性伴隨著新生血管的修復而出現，參與缺血后腦組織自身修復以及凋亡細胞碎片的清除[7-9]。有體內實驗發現大腦中動脈閉塞 3-4h 后，MMP-9 表達出現上升，12 h、24 h 后梗死病灶內的 MMP-9 表達增高明顯[10]。以上研究均提示了人尿激肽酶原可能通過影響MMPs表達水平而參與腦缺血后的血管重建和損傷修復過程。

本研究首先對人尿激肽酶原治療急性腦梗死的前后NIHSS評分變化進行了觀察。結果顯示，與治療前對比，人尿激肽酶原組和對照組在治療后7天及14天的NIHSS評分均明顯低于治療前；與對照組對比，人尿激肽酶原組的治療有效率優于對照組。以上結果進一步證實人尿激肽酶原可顯著改善急性前循環腦梗死患者神經功能缺失。

為進一步研究人尿激肽酶原參與腦缺血后的血管重建和損傷修復過程的可能機制，本研究在治療前、治療第7天及第14天對血清MMP-2 及MMP-9水平進行了動態監測。結果顯示：治療前、治療第7天及第14天發現MMP-2水平在腦缺血后呈上升趨勢，并且在第7天MMP-2水平明顯較治療前和治療第14天高，在治療第14天MMP-2仍未回到治療前水平，通過比較兩者治療前、治療第7天及第14天的數據，發現人尿激肽酶原組MMP-2水平較對照組相比無明顯差異性；治療前、治療第7天及第14天發現MMP-9是呈逐漸下降的趨勢，治療前MMP-9水平最高，治療第7天MMP-9水平明顯低于治療前，但高于治療第14天，通過比較兩者治療前、治療第7天及第14天的數據，發現人尿激肽酶原組MMP-9水平較對照組降低明顯，這與先前多項國內外研究結果一致[6-10]。綜上，與對照組比較，人尿激肽酶原組抑制了MMP-9的表達，降低了腦梗死后缺血部位的炎癥反應，但未能明顯抑制MMP-2在腦缺血病理中的過度表達，提示人尿激肽酶原可能通過抑制MMP-9的表達，從而改善了急性腦梗死的神經功能缺損。其機制考慮為：MMP-9 可能與腦梗死早期血腦屏障的損傷有關，而 MMP-2 則可能與腦缺血損傷后神經細胞的修復和再生有關。

綜上，本研究結果高度提示MMP表達水平可能與急性腦梗死神經功能損傷相關，人尿激肽酶原可能通過降低MMP-9表達改善急性腦梗死患者的神經功能缺損，而其更為詳盡的分子機制尚需在急性腦缺血損傷的動物或細胞模型中行進一步研究。

參考文獻：

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收稿日期：(2013-11-07)

作者簡介：王玥(1990-)，女，碩士研究生，主要從事臨床神經病學。

文章編號：1007-4287(2015)03-0454-03

通訊作者*

基金項目：吉林省科技發展計劃項目(20130206045SF)