晝夜節律對咪達唑侖靶控輸注鎮靜效果的影響

晝夜節律對咪達唑侖靶控輸注鎮靜效果的影響

王巖1，2，葉虹2*，王慶波3

(1.吉林大學中日聯誼醫院 麻醉科，吉林 長春130033；2.大慶油田總醫院 麻醉科；3.大慶龍南醫院)

晝夜節律是與人體關系最為密切的生物節律之一，近年來臨床醫生越來越重視晝夜節律對藥物作用效果的影響[1-4]。時間藥理學研究指出，同一組織或是器官對于相同劑量的同一種藥物在不同時間時段，藥物敏感性和作用效果是有差異的。咪達唑侖是一種在臨床麻醉和ICU鎮靜中被廣泛應用的苯二氮卓類短效中樞神經抑制劑，具有抗焦慮、催眠、抗驚厥和順行性遺忘作用。目前已有研究證實晝夜節律對異丙酚、氯胺酮、戊巴比妥、維庫溴銨和七氟醚的藥效學效應具有影響[5-9]，但晝夜節律對咪達唑侖藥效學影響的研究未見報道。通過研究對比咪達唑侖在日間和夜間使用鎮靜效果的差別，繼而來研究探討晝夜節律對咪達唑侖的鎮靜效果是否有影響作用。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇本院2012年1月到2013年10月擬于臂叢麻醉下施術的患者共40例，實驗研究經過醫院醫學倫理委員會同意，患者及家屬均簽署知情同意書。所有患者均為男性患者，ASA為Ⅰ-Ⅱ級，年齡18-55歲之間，18.5<體重指數<24.9，無精神類疾病史，無神經類藥物服用史，無睡眠障礙，72 h無酗酒和吸毒史以及肝功，腎功正常。

1.2排除標準

試驗研究進行中，①患者手術區域疼痛需要追加其他麻醉鎮痛藥物，②患者出現嚴重的心動過緩需要給予阿托品提升心率，③患者出現嚴重的低血壓需要給予麻黃堿提升血壓，④患者出現呼吸抑制且不能很好耐受面罩加壓給氧，⑤設備出現故障不能繼續使用，⑥患者要求退出此次試驗研究。

1.3分組情況

共40例患者根據鎮靜實施時間分為日間組(07:00-19:00)和夜間組(19:00-07:00)各20例。

1.4研究方法

患者入室平臥后，常規開放靜脈通路，建立靜脈通路，低流量吸氧，并記錄MAP、HR、SpO2、BIS值作為基礎值，此時患者為清醒狀態，改良OAA/S評分為1分。根據手術要求行臂叢神經阻滯，局部麻醉藥物使用0.25%羅哌卡因20-30 ml，待麻醉效果確切后，以CTN-TCI-VI注射泵靜脈靶控輸注咪達唑侖，設定血漿室為靶控目標，初始血藥濃度設定為60 ng/ml，同時進行BIS值監測。調整劑量以10 ng/ml遞增，記錄BIS值為86和75時患者的MAP、HR、SpO2和血漿室咪達唑侖濃度，并對患者進行改良OAA/S評分。

改良OAA/S 評分標準:1分：對正常的聲音問答反應靈敏；2分：對正常的聲音問答反應遲鈍；3分：大聲或重復呼喊才有反應；4分：輕輕拍打或晃動才有反應；5分：對疼痛刺激才有反應。

1.5統計學處理

2研究結果

2.1基本臨床資料

兩組患者的基本臨床資料，見表1，兩組間年齡、體重和身高比較無統計學意義(P>0.05)。

年齡身高(cm)體重(kg)日間組(n=20)36.4±9.56167.45±4.7160.20±4.83夜間組(n=20)38.8±9.80168.30±4.5159.89±5.13

2.2患者在靶控輸注鎮靜過程中基礎生命體征的變化

清醒時及鎮靜過程中BIS分別達到86和75時，兩組患者的HR、MAP和SpO2比較無統計學意義。

2.3兩組患者在鎮靜過程中改良OAA/S評分的比較

兩組患者在鎮靜過程中達到相同BIS值時，夜間組的改良OAA/S評分高于日間組，提示夜間組的鎮靜效果優于日間組，見表2。

表2　兩組患者鎮靜過程改良OAA/S評分情況

在BIS值為86、75時，日間組與夜間組患者的咪達唑侖血漿室血藥濃度有差異，兩組間比較有統計學意義，見表3。

表3　　在BIS值為86和75 時患者靶控輸注咪達唑侖

夜間組與日間組相比，*P<0.05,**P<0.01。

3討論

近年來時間藥理學的研究取得了很大的進展，并且逐漸受到臨床醫生的關注。Sato動物實驗中發現[10]，中樞神經系統對麻醉藥物的敏感程度存在晝夜差異，符合時間藥理學的規律。而且臨床研究也發現相同劑量的靜脈麻醉藥物異丙酚在夜間的麻醉強度要高于白天[11]，這可能與褪黑素分泌的晝夜節律有關。人體內褪黑素具有鎮靜作用，于夜晚19:00時分泌迅速增加，并在2:00達到峰值[12]，褪黑素可能與鎮靜藥物產生協同作用。咪達唑侖是臨床麻醉和ICU鎮靜中的常用藥物，具有鎮靜催眠，順行性遺忘的作用，能夠減少患者緊張情緒、消除心理—生理的一系列變化，提高術中患者的舒適度。晝夜節律對咪達唑侖的鎮靜效果是否有影響尚未見報道。

臨床研究證實腦電雙頻指數(BIS)與靶控咪達唑侖的血藥濃度有良好的相關性。我們發現當BIS值為86時，日間組患者咪達唑侖血漿室濃度為88.24±1.48 ng/ml，有18例患者改良OAA/S評分為2分和2例患者為3分；夜間組患者咪達唑侖血漿室濃度為85.51±1.52 ng/ml，有14例患者改良OAA/S評分為2分和6例患者為3分。當BIS值達到75時，日間組患者血漿室咪達唑侖濃度均數為121.62±3.56，其中5例患者改良OAA/S評分為2分和15例患者評分為3分；夜間組患者血漿室咪達唑侖濃度均數為116.60±3.02，且20例患者改良OAA/S評分全部達到了3分。兩組結果差異有統計學意義，提示晝夜節律對咪達唑侖的鎮靜效果是有影響的。Brennan研究發現，大鼠在休息時中樞神經系統苯二氮卓受體的數目和活性明顯高于活動期[13]，可能導致咪達唑侖的鎮靜效果出現晝夜差異。另外，中樞神經系統對麻醉藥物敏感性的晝夜差異以及肝臟細胞色素P450酶活性和腎小球濾過率的晝夜差異[14，15]均有可能是影響因素。目前，咪達唑侖鎮靜效應出現晝夜差異的機制還不清楚，需要進一步的基礎和臨床研究。

總之，晝夜節律對咪達唑侖靶控輸注鎮靜效果有影響，在達到相同鎮靜程度時，夜間患者對咪達唑侖的需求量要比日間患者對咪達唑侖的需求量低。所以，我們在臨床應用時應該考慮到晝夜節律對咪達唑侖鎮靜作用的影響，在不同的時間段給予相應合適的劑量，充分發揮其藥效學作用并使毒副作用降到最低點。

參考文獻：

[1]冼勵堅.生物節律與時間醫學[M].鄭州:鄭州大學出版社,2003:235.

[2]Haus E,Cusulos M,Sackett-Lundeen L,et al.Circadian variations in blood coagulation parameters,alpha-antitrypsin antigen and platelet aggregation and retention in clinically healthy subjects[J].Chronobiol Int,1990,7:203.

[3]Haus E,Smolensky MH.Biologic rhythms in the immune system[J].Chronobiol Int,1999,16(5):581.

[4]Smolensky MH,Haus E.Circadian rhythms and clinical medicine with applica- tions tohypertension[J].Am J Hypertens,2001,14(9 Pt 2):280S.

[5]Challet E ,Gourmelen S,Pevet P,et al.Reciprocal relationships between general (propofol) anesthesia and circadian time in rats[J].Neuropsychopharmacology,2007,32(3):728.

[6]Rebuelto M,Ambros L,Montoya L,et al.Treatment-time-dependent difference of ketamine pharmacological response and toxicity in rats[J].Chronobiol Int,2002,19(5):937.

[7]Sato Y,Seo N,Kobahashi E.The dosing-time dependent effects of intravenous hypnotics in mice[J].Anesth Analg,2005,101(6):1706.

[8]彭學強，朱小兵，劉志群,等.近日節律對維庫溴銨肌松作用的影響[J].中國冶金工業醫學雜志,2014,3:252.

[9]劉群，黃科昌，張化斌,等.近日節律對小鼠腹腔注射七氟烷鎮痛作用的影響[J].濰坊醫學報,2013,35(1):26.

[10]Sato Y,Kobayashi E,Hakamata Y,et al.Chronopharmacological studies of ketamine in normal and NMDA epsilon1 receptor knockout mice[J].Br J Anaesth,2004,92(6):859.

[11]曾海波.日間與夜間靶控輸注異丙酚鎮靜效果的比較[J].中華麻醉學雜志，2012，32(1)：57.

[12]文冰亭，熊歆，劉娜，等.液相色譜-質譜法測定唾液內的褪黑素濃度[J].中國臨床藥理學雜志，2010，26(4)：61.

[13]Brennan MJ,Volicer L,Moore-Ede MC,et al.Daily rthythms of benzodiazepine receptor numbers in frontal lobe and cerebellum of the rat[J].Life sciences，1985，36(24):2333.

[14]Furukawa T,Manabe S,Watanabe T,et al.Sex difference in thedaily rhythm of hepatic P450 monooxygenase activities in rats is regulated by growthhormone release[J].Toxicol Appl Pharmacol，1999,161(3):219.

[15]Pons M,Tranchot J,L′Azou B,et al.Circadian rhythms of renal hemodynamics in unanesthetized unrestrained rats[J].Chronobiol Int,1994,11(5):301.

收稿日期：(2014-03-18)

文章編號：1007-4287(2015)03-0488-03

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