25例初診伴髓外浸潤的多發性骨髓瘤臨床分析

25例初診伴髓外浸潤的多發性骨髓瘤臨床分析

闞隨隨,劉春水,劉志何,白歐*

(吉林大學第一醫院，吉林 長春130021)

多發性骨髓瘤(MM)是漿細胞異常增生的惡性腫瘤，以單克隆免疫球蛋白血癥、多發骨質破壞、腎功能損害、貧血為特征。異常漿細胞主要發生在骨髓，但部分初診或治療過程中伴有髓外浸潤(EM)，常提示預后不良。有關初診時伴髓外浸潤的MM，目前我國報道較少。本研究回顧性分析254例MM中髓外浸潤患者的發生率、臨床特征、治療及預后，報道如下。

1對象和方法

1.1　對象

2009年1月至2013年9月我科收治的MM患者共254例，其中初診時伴髓外浸潤患者25例為A組，無髓外浸潤者229例為B組。所有患者均符合WHO的MM診斷標準，髓外病灶經病理活檢、流式細胞學檢測或治療后病灶縮小、消失證實。

1.2　判定標準

254例MM患者的診斷、分型和分期診斷采用WHO標準[1]。危險分層，應用FISH檢測染色體異常，根據Mayo Clinic(Mayo stratification of myeloma and risk．adapted therapy，mSMART)標準分為標準、中度、高度危險組，本研究分層分析時分為標準危險組、中高危險組。療效評估依據國際骨髓瘤工作組(IMWG)的療效標準，將其分為sCR、CR、VGPR、PR、PD、SD。總體有效率OR為sCR、CR、VGPR與PR。

1.3　統計學處理

所有統計均采用SPSS 17．0軟件進行分析。計數資料比較采用χ2檢驗，計量資料比較采用t檢驗，生存分析采用Kaplan-Meier法。P≤0．05 為差異有統計學意義。

2結果

2.1一般資料

254例MM患者中，A、B兩組性別無顯著差異，A組患者發病中位年齡較B組患者中位年齡小，但差異無顯著性，詳見表1。

表1　254例初診MM年齡及性別分布

2.2254例MM髓外浸潤情況

254例MM中，25例初診時伴髓外浸潤，髓外浸潤發病率為9.8%(25/254)。髓外浸潤發生部位依次為：軟組織、椎管內膜、胸膜、肝、淋巴結、眼(表2)。其中88%累及軟組織、椎管內膜及胸膜，其中，軟組織占44%。髓外浸潤確診方法分別為病理活檢、流式細胞學檢測以及治療后腫物減小、消失(表2)。

表2　髓外浸潤部位

2.3A、B兩組MM的分型、分期、原幼漿細胞比例、危險分層(表3)

1)分型：A、B兩組免疫球蛋白類型不同，A組輕鏈型為主，占40%；B組IgG型為主，占45%，但差異均無統計學意義。

2)分期：分別以DS、ISS分期，A與B組均以III期為主，占60%-80%。

3)骨髓原始漿細胞、幼稚漿細胞、原漿+幼漿細胞比例：A組均高于B組，但差異無顯著性。

4)危險分層：A、B組行FISH檢測者分別為16例(64%)和112例(48.9%)，其中，中高危組比例較高，分別為81.3%和79.5%，但差異無顯著性(P=0.87)。

表3　A、B組分型、分期、原幼漿細胞比例及危險分層對比

2.4截至2013年9月，共隨訪205例，中位隨訪12(15天-57)個月，其中，A組25例，B組180例。2組患者均采用化療或化療+硼替佐米治療，現分別對其療效(表 4)和生存時間(圖 1)進行比較。

表4　A、B組中應用硼替佐米與未用硼替佐米治療

總體看，A+B組、A組及B組應用萬珂者總反應率均高于非萬珂組，但A組差異無顯著性，提示萬珂尚不能顯著改善伴髓外浸潤MM患者的治療反應。

生存期方面，所有患者中，硼替佐米組98例，非硼替佐米組97例，硼替佐米組與非硼替佐米組中位生存期分別為16.5個月VS 10個月(P=0.017)，

圖1　A、B組中用硼替佐米與未用硼替佐米者生存曲線

差異有顯著性；A組應用硼替佐米者14例，未用硼替佐米者11例，硼替佐米組與非硼替佐米組中位生存期分別為9個月 VS 6個月(P=0.54)，差異無顯著性；B組應用硼替佐米者84例，未用硼替佐米者86例,未治療者10例，應用硼替佐米者與未應用硼替佐米者中位生存期分別為18個月 VS 10個月(P=0.015)，差異有顯著性。綜上可知，僅A組患者在生存期方面差異無顯著性，提示萬珂尚不能改善伴髓外浸潤MM患者的生存預后。

3討論

多發性骨髓瘤(MM)是一種單克隆漿細胞異常增生的惡性腫瘤，骨髓瘤細胞通常局限在骨髓內，髓外浸潤相對少見。骨髓瘤細胞髓外播散的機制仍不十分清楚。目前研究認為可能與骨髓內皮細胞與骨髓瘤細胞相互作用的黏附分子及相關受體表達有關[2,3]。

髓外浸潤的發生率，國內外文獻報道不一。Rosiao等[4]報道MM初診時髓外浸潤的發生率為15%-20%，診治過程中約有15%的患者出現髓外浸潤。我國學者報道MM初診時髓外浸潤的發生率為4.1%-9.1%[5-7]。本組病例中有25例在初診時即存在髓外浸潤，占同期住院患者總數的9.8%，與國內報道相似。與國外相比，發生率偏低,主要原因考慮為初診時相關檢查不完善，導致可能存在的病灶未被及時發現，而導致漏診，提示臨床醫生應給予高度注意，及時發現髓外病變。

MM髓外浸潤可侵犯全身各臟器，造成多樣的臨床表現，但最常見的髓外浸潤部位為軟組織，研究表明其發生機制可能與黏附分子易侵犯皮膚等軟組織有關。本組25例，髓外浸潤患者中，44%(11/25)浸潤部位為軟組織，提示近1/2的MM髓外浸潤發生在軟組織，在臨床工作中應特別關注軟組織病變。

有研究分析伴有髓外浸潤的MM與不伴有髓外浸潤患者的臨床特征，發現在年齡、分型、分期上不同。Varettoni等[8]分析132例伴髓外浸潤MM患者，發現如下特點：(1)發病年齡偏小(58歲VS 60歲)；(2)多伴有意義未明單克隆免疫球蛋白血癥(MGUS)病史；(3)分期較晚，DS分期以Ⅲ期為主；(4)IgG型主。此外，Garcia-Sanz等[9]認為漿細胞白血病、IgD型MM較易并發髓外浸潤。我國學者認為，IgG型MM合并髓外浸潤最為多見，初診時骨髓原幼漿細胞比例偏高，易于發生髓外浸潤[6,7]。我們的結果顯示，髓外浸潤患者存在以下特征：①輕鏈為主(40%)；②原幼漿比例高；③臨床分期以Ⅲ期為主；④FISH檢測染色體異常，以中高危險分層居多；⑤預后差。

VISTA研究表明，硼替佐米一線聯合治療的MM患者,中位隨訪時間36.5個月，總體中位生存期43-53個月，優于傳統化療。本研究截至2013年9月，中位隨訪12個月，所有患者中，硼替佐米組中位生存期為16.5個月,明顯短于VISTA研究報道的數據，究其原因，考慮可能與本研究隨訪時間較短有關。諸多文獻報道伴髓外浸潤的MM患者中位生存時間為3-15個月[10-12]，本研究伴髓外浸潤者中位生存時間為7個月，與報道相似，而明顯短于MM總體中位生存時間的16.5個月，提示伴髓外浸潤的MM患者預后較差。髓外浸潤患者多對常規化療方案反應較差，目前國內外雖尚未確定針對這類患者的標準治療方案，但比較一致的是選擇含有萬珂的治療方案[13,14]。我們的結果顯示，聯合硼替佐米的方案在所有人群的治療反應率、中位生存時間方面均明顯優于普通化療，特別是不伴髓外浸潤組，差異具有顯著性，與報道相似。對于伴髓外浸潤的患者，與接受傳統化療的患者相比，含有硼替佐米的化療方案治療反應率相對較好，可以使疾病得到短期控制，但療效維持時間較短，不能明顯改善預后。有研究顯示自體干細胞移植可使患者生存獲益，并推薦作為初診時并發EM患者的一線治療[8]。因此，伴髓外病變的適合移植的MM患者建議早期應用聯合硼替佐米的化療，在病情獲得緩解后，應采取更加積極的后續治療，如二次自體移植，有合適供者考慮非清髓異基因造血干細胞移植。

總之，MM患者初診時髓外浸潤的發病率接近10%,最易發生軟組織浸潤；其預后不良因素尚不明確。對于初診時原幼漿細胞比例偏高；伴有中高危FISH檢測異常者應給予高度重視。伴髓外浸潤的MM預后較差，聯合硼替佐米方案治療可以提高療效，但對遠期療效仍無顯著改變，應盡早行造血干細胞移植。

參考文獻：

[1]International Myeloma Working Group.Criteria for the clasaifrcation of monoclonal gammopathies,multiple myeloma and related disordisorders,a report of the International Myeloma Working Group[J].Br J Haematol,2003,121;749.

[2]Blade J，de Larrea C F，Rosinol L，et al． Soft-tissue plasmacytomas in multiple myeloma：incidence，mechanisms of extramedullary spread，and treatment approach [J]． J Clin Oncol，2011，29(28)：3805.

[3]Ghobrial IM． Myeloma as a model for the process of metastasis：implications for therapy [J]． Blood，2012，120(1)：20.

[5]莊俊玲，武永吉，鐘玉萍，等．多發性骨髓瘤218例臨床分析[J]． 中國實用內科雜志,2004，24：108.

[6]陳海飛，傅衛軍，王東星，等．40例多發性骨髓瘤伴髓外病變 患者的臨床特征分析[J].中華血液學雜志，2007，28：655.

[7]李新，孫萬軍，靳鳳艷，等.DECP方案治療伴髓外浸潤的多發性骨髓瘤臨床分析[J].中華醫學雜志,2012,92(12):1258.

[8]Varettoni M．Corso A.Pica G．et al．Incidence．presenting features and outcome of extrameddiary disease in multiple myeloma：a longitudinal study on 1003 consecutive patients[J]．Ann Oncol，2010，21：325.

[9]Garcla-Sanz R，Offao A，Gonzgdez M.et al．Primary plasma cell leukemia：clinical，immunophenotypic，DNA ploidy，and cytogenetic characteristics[J]．Blood,1999,93：1032.

[10]Damaj G,Mohty M,Vey N，d a1．Features of exttamedullary and Extraosseoous multiple myeloma：a reportof 19 patients from a single center[J]．Eur J Haemato1,2004，73：402.

[11]Giampaolo T ,Federica C ,M aurizio Z ,et al.Clinical and biological features of mulitple myelonma involving the gastrointesinal system[J].Haematolagica,2 006,9( 1):964.

[12]FassasAB,WardS ,M uwalla F,et al.Myeloma of the central nervous system:srtong association with unfavorable chormosomal abnormalities and other high-risk disease features[J].Leuk Lymphoma,2 004,45 :291.

[13]Varettoni M．Corso A.Pica G．et al．Incidence．presenting features and outcome of extrameddiary disease in multiple myeloma：a longitudinal study on 1003 consecutive patients[J]．Ann Oncol，2010，21：325.

[14]楊光忠，陳文明．以硼替佐米為基礎的聯合方案治療110例多發性骨髓瘤患者的療效分析[J]．中華醫學雜志，2010，90：267l.

收稿日期：(2014-05-20)

文章編號：1007-4287(2015)04-0672-03

通訊作者*

基金項目:白求恩前沿交叉學科創新項目(2013105011)