吉西他濱靜脈給藥在老年非小細胞肺癌患者體內藥代動力學的研究

吉西他濱靜脈給藥在老年非小細胞肺癌患者體內藥代動力學的研究

王來銀

(湖北省鄂州市中醫醫院 藥劑科, 湖北 鄂州, 436000)

關鍵詞:吉西他濱; 非小細胞肺癌; 藥動力學

肺癌作為一種最為常見的惡性腫瘤，已占中國癌癥發病率和死亡率的首位，其高發病率和高死亡率嚴重威脅著患者的健康[1-2]。在老年中晚期肺癌的眾多類型中，非小細胞肺癌(NSCLC)所占比例非常大，約占目前肺癌新發病例的75%～80%[3]。NSCLC早期診斷困難，臨床上約60%以上的NSCLC患者在確診時已不可行手術治療，故晚期非小細胞肺癌(ⅢB、Ⅳ期)的治療以化療為主[4-5]。

吉西他濱作為新一代細胞毒性抗腫瘤化療藥，為阿糖胞苷Ara-C的類似物。該藥物在細胞內完全抑制DNA鏈復制延長的同時，還能減少細胞內代謝物的降解，具有自我增效的作用，單藥有效率可以達到20%～25%。近年來在對非小細胞肺癌患者的治療過程中表現突出，是晚期NSCLC的標準一線治療藥物[6-8]。

目前，國外對吉西他濱及其代謝產物的藥動學研究已經很多，包括其血液濃度、細胞內濃度、尿液濃度等的測定方法等，然而國內對該藥的藥動學研究還很有限。尤其是老年患者的藥物的選擇、裁量及輸注時間等仍然存在爭議。本文研究吉西他濱在臨床治療老年非小細胞肺癌的藥代動力學特性，現報告如下。

1資料與方法

1.1　一般資料

選取2012年6月—2013年12月在本院就診的老年非小細胞肺癌患者30例。入選標準: ① 年齡≥60歲; ② 病理及細胞學檢查確診為非小細胞肺癌; ③ 根據UICC標準臨床分期為ⅢB和Ⅳ期; ④ 確診不可手術全部切除。排除標準: ① 肝、腎、骨髓功能未達到化療要求(血轉氨酶≥2倍正常值，血肌酐≥1.5倍正常值，WBC≤4.0×109/L, 血小板≤100×109/L); ② 既往接受過其他化療及放療治療; ③ 有其他不可控制的感染。

1.2　治療方法

化療前均給予格拉司瓊止吐治療，將吉西他濱按照固定劑量給予1 200 mg/m2, 給藥方法為靜脈滴注，于第1、8天按設定劑量速率30 min輸入，每3周為1個治療周期。化療期間加強對癥支持治療，每次化療前均進行血常規檢查、肝腎功能檢測，每療程中行血常規檢查，2次/周。

1.3　血樣收集方法

于吉西他濱輸注開始后0、10、30、40、50、60、75、90和120 min時，分別從患者對側靜脈取血2 mL, 存于用EDTA-2Na抗凝的玻璃試管中并即刻置于冰水中。在4 ℃條件下，以4 000 r/min高速冷凍離心10 min, 分離出血漿，于-20 ℃保存待測。

1.4　樣品處理方法

將冷凍保存的血漿樣品在室溫中溶化，精密量取血漿樣品0.5 mL, 加入100 U的30%三氯乙酸溶液，漩渦混合20 s, 隨后以10 800 r/min進行離心機離心15 min, 取上清液在MillexTM過濾器中過濾。

1.5　藥動力學分析

血漿濃度-時間數據使用3P97程序處理(中國藥理學會數學專業委會編制)，通過建立非房室模型的方法來計算吉西他濱的藥動學參數，其中: ① 峰濃度(Cmax): 為實測值; ② AUC(藥-時曲線下面積)：梯形法估算外推至無窮大時間的面積; ③ Ke(消除速率常數)：采用用藥-時曲線中終未端線性部分片段方法估算; ④ t1/2(消除的生物半衰期)=ln2/Ke; ⑤ CL(體內總消除率): CL=D/AUC(mL/min, 吉西他濱劑量D除以AUC); ⑥ MRT(平均駐留時間)=AUMC/AUC(藥濃度-時間曲線的一階距)。

1.6　安全性分析

因骨髓抑制為吉西他濱最主要的毒副作用，本研究將吉西他濱血液學毒性指標同時納入以評價患者對吉西他濱的耐受性。評估方法為對比化療前后白細胞、中性粒細胞、血小板計數、血紅蛋白下降百分率。下降程度(%)=(化療前計數-化療后計數)/化療前計數×100%(化療后計數選擇為本化療周期的最低點)。

2結果

2.1　一般情況

共30例患者納入本次研究，男20例，女10例，年齡61～82歲，平均年齡(67.92±5.60)歲。腺癌18例，鱗癌9例，大細胞癌及腺鱗癌3例。臨床分期: ⅢB期12例, Ⅳ期18例。PS評分：0分2例，1分16例，2分2例。通過影像學檢查行解剖學分類發現，中央型為17例，周圍性為13例。見表1。

表1　老年非小細胞肺癌患者基本情況及

2.2　吉西他濱的藥動學研究

實驗中30例患者的藥動學參數: Ke為(0.052±0.11) min, t1/2為(14.57±4.55) min, Bmax為(27.69±10.09) mg/L, AUC為(9.27±4.58) μg/[(mL·h)/L], Cltotal為(2788.06±837.85) mL/min, Cmax為(14.43±2.59) μg/mL, MRT為(30.21±5.72)。見表2、3。

表2　吉西他濱0.5 h靜脈滴注的藥動學數據

2.3　吉西他濱的臨床血液學毒性研究

30例NSCLC患者給予吉西他濱以固定劑量[1 200/(mg·m2)/0.5 h]輸注時，血紅蛋白化療前后的下降小于15%，而白細胞(WBC)、中性粒細胞(NE)、血小板計數(PLT)下降百分率分別為(64.12±12.77)%、(68.21±15.07)%、(74.89±13.26)%, 均>60%。除此之外，30例參與試驗的患者中有7例轉氨酶升高。見表4。

3討論

肺癌作為目前臨床上最為常見的一種惡性腫瘤，嚴重危害人類健康。每年全世界新診斷肺癌病例高達120萬例,約占全球新診斷癌癥的12%,因此無論發病率和死亡率均占惡性腫瘤的第1位。NSCLC早期診斷困難，因此NSCLC一旦確診,僅有約20%可手術切除,超過80%的NSCLC患者需要接受內科化療。由于該類患者年齡偏高，其中多數伴有基礎功能差、免疫功能缺陷等，如治療方案及藥物選擇不當，藥物不良反應大，將影響患者治療的依從度和預后。

吉西他濱為阿糖胞苷Am-C的類似物(雙氟胞嘧啶核苷單氫氯化物)，其進入人體后代謝為二磷酸及三磷酸雙氟脫氧胞嘧啶核苷，后者可以插入DNA，導致DNA合成中斷，且與阿糖胞苷相比，更不易被DNA外切酶切除。另外臨床前實驗[6-9]顯示，吉西他濱還具有細胞內更長的留滯時間、良好的膜穿透性和與脫氧胞苷激活酶更強的親和力。既往研究顯示吉西他濱作為單藥應用于Ⅲ，Ⅳ期非小細胞肺癌(NSCLC)的緩解率為21.7%～38.5%，中位生存時間為24～36周，Ⅳ度毒性反應少見。以上結論均顯示吉西他濱較Am-C更強的抗腫瘤活性，因此公認為目前治療非小細胞肺癌的基礎化療藥物之一，有益于患者生存期的延長。然而，國內對該藥的藥動學研究還很有限，尤其是老年患者的藥物裁量及輸注時間等仍然存在爭議。

表3　吉西他濱靜脈滴注及其代謝產物藥動學參數比較

表4　老年非小細胞肺癌患者治療前后血液學參數變化

靜脈給藥是目前吉西他濱治療最常用的給藥方法。既往Perez-Manga[10]、Kiani A[11]和Lichtman等[12]報道吉西他濱靜脈給藥后按推薦劑量[1 200/(mg·m2)/0.5 h]給藥方法靜脈滴注的NSCLC人群動力學參數范圍為: t1/2為(9～22.3)min; Bmax為10.0～18.3 mg/L; AUC為(7.5～11.4) (mg/h)/L; CL為(2 550～4 080)mL/min; Cmax為(23.6～28.2) μg/mL。國內黃明珠等[6]在按推薦劑量[1 200 (mg·m2)/0.5 h]給藥方法對6例老年NSCLC患者采取吉西他濱靜脈滴注后觀察受試者的藥動學特性，結果發現其主要藥動學參數: t1/2為(14.75±5.45); AUC為(13.29±4.85) (mg/h)/L; CL為(2797.13±837.9) mL/min。本研究中，吉西他濱靜脈給藥在老年非小細胞肺癌患者體內藥動學參數為: Ke為(0.052±0.11) min, t1/2為(14.57±4.55) min, Bmax為(27.69±10.09) mg/L, AUC為(9.27±4.58) μg/[(mL·h)/L], Cltotal為(2 788.06±837.85) mL/min, Cmax為(14.43±2.59) μg/mL, MRT為(30.21±5.72)。以上研究結果與既往國內外研究基本一致，從而為治療老年NSCLC吉西他濱的給藥方案設計提供了進一步的實驗依據。

吉西他濱為細胞毒性抗腫瘤化療藥，主要毒副作用為血液系統骨髓抑制、消化道惡心嘔吐、肝臟轉氨酶升高及過敏等。臨床觀察過程中，30例NSCLC患者在給予吉西他濱輸注后，有7例出現轉氨酶升高。血液學參數觀察過程中，血紅蛋白化療前后的下降小于15%, 而白細胞(WBC)、中性粒細胞(NE)、血小板計數(PLT)下降百分率分別為(64.12±12.77)%、(68.21±15.07)%、(74.89±13.26)%，均大于60%。分析原因可能與老年NSCLC患者各種生理功能的減弱，尤其是肝腎和骨髓功能的減退及多種病種綜合征有關。

因此，在臨床應用吉西他濱輸注治療老年NSCLC患者的藥代動力學與既往國內外研究中的理論值相符合。在臨床應用中，要考慮到老年患者各種生理功能的減弱，尤其是肝腎和骨髓功能的減退及多種病種綜合征的特性，根據其藥動學特征作適當的方案調整，以減少不良反應的發生。

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中圖分類號:R 734.2

文獻標志碼:A

文章編號:1672-2353(2015)09-143-03

DOI:10.7619/jcmp.201509047

收稿日期:2014-12-11