米爾扎提·海維爾, 孟廣雨, 程秋婷, 季雪紅, 趙冬梅
(新疆維吾爾自治區烏魯木齊市第一人民醫院(兒童醫院)風濕免疫科, 新疆 烏魯木齊, 830002)
不同方案初次治療川崎病的療效觀察
米爾扎提·海維爾, 孟廣雨, 程秋婷, 季雪紅, 趙冬梅
(新疆維吾爾自治區烏魯木齊市第一人民醫院(兒童醫院)風濕免疫科, 新疆 烏魯木齊, 830002)
摘要:目的探討不同方案初次治療川崎病(KD)的療效。方法124例典型川崎病患兒根據病情分別給予4種治療方案。A組給予IVIG 2 g/kg治療; B組給予甲基強的松龍+烏司他丁治療;C組給予IVIG+烏司他丁治療;D組給予IVIG+甲基強的松龍治療。觀察初次治療后各組患兒體溫及冠狀動脈的變化情況。結果A組52例患兒(81.25%)治療后體溫在48 h內正常,3例(4.76%)出現冠脈瘤(CAA)。B組所有患兒體溫均在48 h內正常,7例(15.56%)治療后出現CAA。隨訪3月,A組與B組治療方案對患兒發生CAA的風險無顯著差異(P>0.05)。C組7例患兒治療后48 h內體溫均正常。D組6例(75%)患兒在治療后48 h內體溫正常,未發生冠脈擴張。結論甲基強的松龍聯合烏司他丁治療川崎病能更好地控制體溫,且治療后發生冠脈損害的風險與IVIG方案相比無顯著差異。
關鍵詞:川崎病; 治療; 初次; 冠狀動脈
川崎病(KD)即皮膚黏膜淋巴結綜合征,是兒童時期常見的一種以全身血管炎為主要病變的急性發熱性自限性疾病。目前,大劑量靜脈注射丙種球蛋白(IVIG)聯合阿司匹林是治療川崎病的公認的有效方法。文獻[1-6]報道,有10%~20%患兒經過首次IVIG治療后,仍有部分患兒持續發熱或熱退后再次發熱,稱為IVIG無反應川崎病或耐藥川崎病[7]。對于該類患者的治療,國內外大多學者[8-9]贊同使用第2次甚至第3次IVIG治療,在治療失敗后再選擇聯合激素、烏司他丁、生物制劑或免疫抑制劑等方法[10]。而對于在KD的初期即給予激素或烏司他丁治療,目前國內外學者[11]仍存在爭議 。本研究觀察不同初治方案對川崎病臨床結局的影響,探討不同方案的療效及安全性,現報告如下。
1資料與方法
本研究為開放性臨床觀察研究,選取2011年1月—2013年12月在烏魯木齊兒童醫院風濕免疫科住院的患者,所有患者均符合2002年第5屆國際川崎病會議修訂的KD診斷標準[12]并按期隨訪,合并巨噬細胞活化綜合征(MAS)者符合Ravelli 2005年診斷指南中的相關標準[13]。排除標準:不典型川崎??;合并或繼發細菌感染者;未完成治療自動出院者。
根據患者入院時的病情由主治醫生向家長提供治療方案:病程在10 d之內的,首選IVIG治療(A組)。如家長因經濟等原因拒絕接受IVIG治療的給予備選方案,靜脈甲基強的松龍+烏司他丁(B組),治療前進行充分告知,簽署知情同意書后治療。病程超過10 d或合并冠脈損害者給予IVIG+烏司他丁(C組)。合并巨噬細胞活化綜合征(MAS)者給予IVIG+甲基強的松龍(D組)。
A組: IVIG(山東泰邦生物制品有限公司生產)于病程的5~10 d內給予2.0 g/kg, 在8~12 h內一次沖擊治療。48 h后體溫不降或再次發熱者給予2次IVIG 2.0 g/kg沖擊治療。B組:靜脈甲基強的松龍(輝瑞公司生產)15 mg/kg×3 d, 改口服潑尼松1~2 mg/(kg·d), 4周內減停,聯合靜脈烏司他丁(廣東天普生化醫藥股份有限公司)15 000 U/(kg·d)×5 d, 分3次。48 h后體溫不降或出現中度以上冠脈瘤者給予IVIG 2.0 g/kg補充治療。C組: IVIG 2.0 g/kg, 在8~12 h內一次沖擊治療,聯合靜脈烏司他丁15 000 U/(kg·d)×5 d, 分3次。D組: IVIG 2.0 g/kg, 在8~12 h內一次沖擊治療,聯合甲基強的松龍15 mg/kg×3 d。
所有患者基礎治療為口服阿司匹林腸溶片50 mg/(kg·d), 潘生丁片5 mg/(kg·d), 維生素E膠囊20 mg/(kg·d)×2周;體溫正常72 h后阿司匹林腸溶片減量為5 mg/(kg·d), 8周時行心臟彩超(美國VOLUSONE8)復查冠狀動脈,正常時停用阿司匹林腸溶片及所有藥物,不正常者繼續服用至正常時停用。聯合甲基強的松龍治療組,體溫正常72 h后阿司匹林減量為10 mg/(kg·d)×2周,再減為5 mg/(kg·d)。
主要指標:治療前,治療后5~6 d及3個月時冠狀動脈的變化。由超聲室主治醫師職稱人員進行心臟超聲檢查,于治療前,治療后5~6 d及病程第3、4、8周和3、6、12個月進行心臟超聲跟蹤隨訪檢查,了解冠狀動脈情況。本研究只描述冠狀動脈內徑的大小,不包血管內膜的變化;冠狀動脈擴張的超聲心動圖診斷標準[14]: <3歲冠脈內徑≤2.5 mm,3~9歲冠脈內徑≤3.0 mm, ≥9歲內徑≤3.5 mm為正常(0度);輕度擴張(Ⅰ度):瘤樣擴張明顯而局限,內徑<4 mm; 中度冠脈瘤(Ⅱ度):可為單發、多發或廣泛性、內徑為4~7 mm;重度巨大冠脈瘤(Ⅲ度):巨瘤內徑≥8 mm, 多為廣泛性,累及1支以上。
次要指標: ① 治療后熱退時間是以降至37.0 ℃后維持正常水平48 h以上為標準,計算開始治療后體溫在4、8、12、24、48 h內降至正常的例數; ② 觀察治療后48 h治療無效的例數,以及二次用藥后的結局。
2結果
共有124例患者,漢族116例,維族8例,男87例,女37例,男∶女=2.35∶1。初次選擇A組治療64例,男49例(76.56%), 女15例(23.44%), 年齡小于3歲41例(64.06%), 3~9歲23例(35.94%)。B組治療45例,男28例(62.22%), 女17例(37.78),年齡小于3歲21例(46.67%), 3~9歲21例(46.67%), 大于9歲3例(6.66%)。C組治療7例,均為男性,且年齡均小于1歲,平均年齡為5.4個月,有6例病程超過10 d, 入院時均伴有不同程度冠脈擴張,其中1例3月患兒左側冠脈內徑形成12 mm冠脈瘤。D組治療8例,均合并巨噬細胞活化綜合征,年齡大于3歲7例,最大者為12歲,最小6個月;其中1例患兒在3年內2次患病,均合并巨噬細胞活化綜合征;1例12歲患者因同時出現無菌性腦炎、巨噬細胞活化綜合征、多臟器功能不全給予血液濾過治療。124例患者進行了至少3個月的隨訪觀察,其最長隨訪時間3年。
熱退時間: A組 64例患兒治療48 h體溫正常者52例(81.25%), 12例(18.75%)IVIG初次治療后體溫無反應。B組45例,治療48 h體溫正常者45例(100%)。C組7例,體溫均在24 h正常。D組8例患兒,48 h內正常者6例(75%)。A組與B組患兒在熱退時間上經比較差異有統計學意義(P<0.001)。因C組、D組病例數少,未進行統計分析。
A組64例患者中, 12例(18.75%)治療后48 h仍發熱,對其中9例給予第2次IVIG(2.0 g/kg)治療,有2例體溫正常, 3例同時加用烏司他丁后體溫正常,3例加用甲基強的松龍+烏司他丁后體溫正常,1例給予3次IVIG(均為2.0 g/kg)治療后失敗,加用靜脈甲基強的松龍2 mg/(kg·d)后體溫正常;其余3例給予靜脈甲基強的松龍治療后體溫正常。12例無反應KD患兒經2次IVIG治療及聯合甲基強的松龍/烏司他丁治療,僅有1例形成中度冠脈瘤。B組45例患兒體溫均在治療48 h內正常,其中1例患兒為2次川崎病合并低蛋白血癥,在治療8 d后出現中度冠狀動脈瘤,加用IVIG 2.0 g/kg治療。1年后隨訪,患兒冠脈為輕度擴張。另1例在2周后再次發熱,冠狀動脈出現中度瘤樣擴張,使用IVIG 2.0 g/kg后體溫正常。C組的7例患兒病程均超過10 d,治療后體溫均在48 h內正常,無第2次用藥情況; D組的8例中,2例聯合烏司他丁治療,其中1例因多臟器功能不全給予血液濾過; 1例因2次患川崎病均合并巨噬細胞活化綜合征,在給予IVIG+靜脈甲基強的松龍沖擊治療后體溫不降,給予環孢菌素A靜脈治療后體溫正常。
治療前后冠狀動脈的變化:在A組的64例患者中,47例(73.43%)在治療前、治療后以及隨訪中冠狀動脈均未發現擴大。有3例(4.7%)治療前有輕度冠脈擴張(Ⅰ),2例治療后1周冠脈正常,1例治療后為中度冠脈(Ⅱ)擴張,1年時復查冠脈內徑正常。3例患兒治療前冠脈正常,在治療過程中2例(4.7%)發生輕度擴張,1例為中度冠脈瘤。在隨后的1年隨訪中,3例患兒冠脈均恢復正常。11例(17.19%)患兒在治療前及治療后的復查中均有輕度(Ⅰ)或中度的冠脈(Ⅱ)擴張,在之后3~12個月隨訪中,冠脈均恢復正常。B組45例患兒中, 32例(71.11%)治療前,治療后以及3個月隨訪冠狀動脈均無擴大。6例(13.33%)治療前有輕冠脈擴張,2例治療后1周冠脈正常,4例第3月隨訪時均正常。7例(15.56%)治療前冠脈正常,治療后有5例出現輕度(Ⅰ)冠脈擴張,2例為中度冠脈瘤;其中1例為4歲女孩,第2次患川崎病,左側冠脈5.4 mm,右側冠脈5.6 mm,呈瘤樣擴張,30個月隨訪左側冠脈3.1 mm,右側冠脈2.9 mm,運動負荷心電圖未見異常;另1例8個月女嬰,體溫正常2周后再次發熱,冠狀動脈出現中度瘤樣擴張,左側冠脈3.0 mm, 右側冠脈4.6 mm, 1年隨訪時左側冠脈3.0 mm, 右側冠脈3.7 mm, 球樣擴張。A組與B組在治療前、治療后及3個月隨訪結果相比,2組治療對冠脈結局沒有影響(P>0.05)。
C組的7例患兒治療時熱程均超過10 d, 有6例治療前均有不同程度冠脈擴張。其中3例為輕度(Ⅰ)冠脈擴張,呈瘤樣或串珠樣改變,2例在3個月時正常,1例在9個月時冠脈正常。2例為中度冠脈瘤樣改變,1例治療前左側冠脈內徑6.2 mm, 右側冠脈6.5 mm, 3個月復查左側冠脈內徑4.8 mm, 右側冠脈5.3 mm, 另1例在第9個月時瘤體消失;1例熱程超過20 d的3個月男嬰,右側冠脈內徑形成12 mm巨大冠脈瘤,伴心力衰竭、心包積液,加用前列地爾、肝素等抗凝治療, 8周后右側冠脈為8.0 mm瘤樣,目前隨訪30個月,右側冠脈為4.8 mm瘤樣擴張。D組的8例患兒中,治療前后冠狀動脈均無擴大, 3個月隨訪時冠脈正常。
3討論
目前川崎病已取代風濕熱成為全世界尤其是發達國家兒童獲得性心臟病的第一位病因,而且是造成青少年及成人早發心血管疾病的重要原因[15-16]。多項研究[17-19]表明免疫系統的異常激活所致血管炎為其主要發病機制和病理改變。應用大劑量IVIG可顯著減輕免疫系統異常激活,降低細胞因子水平,改善臨床癥狀,減輕冠脈損傷[20-23]。然而,仍有部分患兒對IVIG的治療無反應,成為急性期KD治療的難點之一[24-26]。
國內外多項研究[4, 27-30]證實,對于初次IVIG治療失敗的患兒加用激素或初次IVIG聯合激素治療可縮短發熱時間、快速降低炎癥指標的水平、減少冠脈瘤的發生。也有日本學者研究,對IVIG無反應KD給予烏司他丁治療有效。本組對于124例KD患兒初次治療采用不同聯合方案進行研究,從熱退時間上顯示,治療后48 h內體溫正常者比例以皮質激素聯合烏司他丁組最佳,與文獻報道一致[27-30], 其次為IVIG聯合烏司他丁組(42.85%, 3/7)。但IVIG聯合烏司他丁組與IVIG聯合皮質激素組例數較少,尤其是IVIG聯合皮質激素組患兒均為合并MAS的重癥病例,對結果有一定影響。從二次用藥情況上看(排除合并MAS因素),IVIG組治療失敗比例為18.75%(12/64), 與文獻報道一致[4, 31-34], 這當中有6例給予第2次IVIG治療,僅2例治療后體溫正常,占33.3%; 4例無效,其中1例使用3次IVIG后又加用激素后體溫得以控制。第2組(皮質激素聯合烏司他丁)中有1例在體溫正常10 d后再次發熱,并出現中度冠脈瘤,給予IVIG補充治療后體溫正常;第3組(IVIG+烏司他丁)無失敗病例,治療后均于48 h內體溫正常。第4組(合并MAS)8例中(IVIG+甲基強的松龍)有2例失敗,分別聯合環孢菌素A、烏司他丁及血液濾過治療后緩解。
烏司他丁(UTI)是一種胰蛋白酶抑制劑,也是一種多形核白細胞(PMN)抑制劑和自由基清除劑及抗內源性休克作用的藥物。有研究表明,在KD早期應用烏司他丁能阻斷PMN的致病途徑,抑制PMN對纖維蛋白和彈性蛋白的破壞,起到預防CAA及冠狀動脈狹窄的形成等并發癥。Sundel等[27]對耐IVIG患者給予靜脈滴注5~9 d的烏司他丁后有效地控制了體溫。日本學者[35-36]在1998—2009年對369例KD患兒使用烏司他丁聯合阿司匹林及IVIG(試驗組)治療,與IVIG加阿司匹林標準治療進行對照發現,冠狀動脈病變發生率(3%)明顯低于標準對照組(7%), 需要再次IVIG治療的比率(13%)也明顯低于標準對照組(22%), 對重癥患者的療效更佳。但B組中有1例患兒為相隔2年后再次發病,治療前冠脈正常,治療后體溫正常,但冠脈出現中度冠脈瘤,在30個月后隨訪為冠脈為輕度擴大,瘤體消失。潘晶瑩[37]提出,KD復發病例冠狀動脈損害的發生率明顯增高,巨大冠脈瘤的發生率也高于初次發病病例的1.5~2倍。通過本組復發病例提示,對于復發患兒應積極給予IVIG+皮質激素和/烏司他丁的聯合治療方案,盡可能地阻止冠脈的損害。
本研究124例患兒中有6例在發病10 d內未能到診斷,未給予及時IVIG治療。1例3個月男嬰,雖然初始給予IVIG 400 mg/kg×3 d治療,但體溫不降,至20 d時已形成右側12 mm冠脈瘤,在給予IVIG 2.0 g/kg基礎上,聯合烏司他丁及前列地爾等抗凝積極治療,體溫正常, 8周復查冠脈瘤縮小至8.0 mm, 現已隨訪30個月,擴大的冠脈4.8 mm。有6例輕、中度冠脈擴張患兒,聯合烏司他丁治療后,擴大的冠脈在9個月內均恢復正常。通過研究顯示,IVIG+烏司他丁治療對于冠狀動脈損害有改善作用,能縮短其恢復的時間[38-39]。D組中有8例為合并MAS患兒,給予IVIG聯合甲基強的松龍治療后進行了3個月以上的隨訪,無1例發生冠脈擴張。
本研究結果顯示,無論IVIG聯合甲基強的松龍或烏司他丁,還是甲基強的松龍聯合烏司他丁治療,均可較好地控制體溫,減少IVIG治療失敗的概率[40-41]。在發生冠狀動脈瘤的風險上,甲基強的松龍聯合烏司他丁治療與IVIG治療相比, 3個月后隨訪觀察對患兒的冠脈結局影響無差異。
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Effect observation of different methods on initial
treatment of Kawasaki disease
Mierzhati·Haiweier, MENG Guangyu, CHENG Qiuting, JI Xuehong, ZHAO Dongmei
(DepartmentofRheumatology,UrumqiFirstPeople′sHospital(Children′sHospital),
Urumqi,Xinjiang, 830002)
ABSTRACT:ObjectiveTo explore clinical efficacy of different methods in initial treatment of Kawasaki disease(KD). MethodsOne hundred and twenty-four patients with typical Kawasaki disease were given four treatment therapies based on their diseases condition. Patients in group A were treated with IVIG of 2 g/kg. Group B was treated with intravenous methylprednisolone plus ulinastatin. Group C was treated with IVIG plus ulinastatin. Group D was treated with IVIG plus methylprednisolone. After the initial treatment, temperature and coronary artery was observed. ResultsBody temperature of 52 patients (81.25%) in group A returned to normal within 48 hours, and 3 patients(4.76%) developed coronary artery neurysm (CAA). Body temperature of all patients in group B became normal within 48 hours after the initial therapy and 7 patients (15.56%) developed CAA after treatment. There was no significant difference in the risk of CAA between group A and group B after 3 months follow-up(P>0.05). A total of 7 patients in group C returned to normal body temperature within 48 hours. A total of 6 patients(75%) in group D returned to normal body temperature within 48 hours without CAA occurrence. ConclusionMethylprednisolone combined with ulinastatin can effectively control the body temperature. Compared with IVIG therapy, there is no significant different in risk of CAA.
KEYWORDS:Kawasaki disease; treatment; initial; coronary artery
基金項目:新疆烏魯木齊市科技局科研項目(Y111310022)
收稿日期:2015-01-12
中圖分類號:R 751
文獻標志碼:A
文章編號:1672-2353(2015)09-101-05
DOI:10.7619/jcmp.201509029