青少年孤獨癥靜息態腦突顯網絡的功能影像學研究*

李 想何益群桑德恩郭文斌

青少年孤獨癥靜息態腦突顯網絡的功能影像學研究*

李 想1何益群1桑德恩1郭文斌2

【摘要】目的 探討青少年孤獨癥患者的腦突顯網絡的異常。方法 對15例青少年孤獨癥患者（研究組）和15名健康對照者（對照組）進行3．0T靜息態腦功能磁共振掃描，使用獨立成分分析法對影像學結果進行分析。結果 與對照組相比，研究組突顯網絡的左眶部額下回、左距狀裂周圍皮層、左額中回、右楔葉功能連通性減弱，右顳下回、右海馬旁回、右枕中回功能連通性增強。結論 青少年孤獨癥患者的靜息態腦突顯網絡存在多個腦區的功能連通性改變。

【關鍵詞】孤獨癥 功能磁共振 突顯網絡 獨立成分分析

孤獨癥是一種病因復雜的神經精神發育障礙性疾病，主要表現為語言障礙、社會交流障礙、狹隘的興趣和重復刻板行為［1］。有研究者提出由腦島和前扣帶回作為中心節點組成的突顯網絡（Salience Network，SN）異常可能參與了孤獨癥的病理機制，該網絡主要負責整合各種感覺信息，對識別外部刺激和注意分配起著非常關鍵的作用［2］，在與自我監控網絡（如默認網絡）和任務相關網絡（如執行控制網絡）之間起到一種類似“開關”的作用，即在從“覺察”達到“意識”的過程中起重要作用［3］。目前有研究認為在眾多的腦功能網絡中，突顯網絡連通性的改變是孤獨癥患者的一個典型特征，甚至認為進一步量化該網絡的連通性改變可作為孤獨癥患兒的生物學標志物［4］，但目前國內外對于孤獨癥腦突顯網絡的研究結果不盡一致。本研究目的在于探討青少年孤獨癥患者的腦突顯網絡異常的模式，為以后進一步的神經病理機制研究提供初步的理論基礎。

1　對象與方法

1．1 對象 研究組來自于2014年1月～12月在新鄉醫學院第二附屬醫院就診的孤獨癥患者。入組標準：（1）符合美國精神障礙診斷與統計手冊第4版（DSM-IV）中典型孤獨癥的診斷；（2）兒童孤獨癥評定量表（Childhood Autism Rating Scale，CARS）［5］評分＞30分，孤獨癥行為檢查量表（Autism Behavior

Checklist，ABC）［5］評分＞67分；（3）右利手；（4）3個月內未服用任何精神科藥物；（5）年齡12～18歲；（6）患者監護人知情同意。排除標準：（1）患有嚴重心、肝、腎等軀體疾病、內分泌及免疫系統疾病；（2）伴有癲癇發作、創傷性腦損傷、智力發育遲滯或任何其他神經、精神疾病。入組共15例，其中男12例，女3例；平均年齡（14．46±1．72）歲。對照組為按照性別、年齡匹配原則，在河南省新鄉市的一所初中及一所高中在校學生中隨機選擇。經體格檢查、精神狀況檢查、發育水平粗查，未發現明顯的軀體疾病、神經系統疾病及發育延遲，均為右利手，入組者監護人知情同意。共入組15例，其中男12例，女3例；平均年齡（14．21±1．57）歲。兩組之間的性別、年齡方面比較均無顯著性差異（P＞0．05）。

1．2 研究方法

1．2．1 研究工具 （1）CARS［5］：本量表由Schoplen （1980）編制，包括15個評定項目，按4級評分，依次為與年齡相當的行為表現、輕度異常、中度異常、重度異常，本量表最高分為60分。（2）ABC［5］：本量表由Krug（1978年）編制，該量表于1989年引進中國后，經過多年研究應用，其信度、效度均較好。本量表由患者父母或與患者共同生活達兩周以上的人評定，由57個描述孤獨癥兒童的感覺、行為、情緒、語言等方面異常表現的項目，每項分值按其診斷意義給予1～4分賦分，可歸納為感覺、交往、軀體運動、語言、生活自理等5個因子，最高分為158分，篩選界限分為53分，診斷分為67分以上。

1．2．2 臨床評定 孤獨癥的診斷由兩名精神科副主任醫師依據DSM-IV診斷標準進行，兩人診斷一致方可入組。

1．2．3 圖像采集和處理 （1）圖像采集：本研究使用德國Siemens Verio 3．0T MR采集磁共振圖像，掃描時以橡皮塞塞住耳孔減少噪聲的干擾，頭部兩側用海綿墊固定，以減少頭部運動。本研究采集靜息狀態的腦功能磁共振掃描（Functional Magnetic Resonance Imaging，fMRI）圖像，掃描參數：33層軸位掃描，層面厚度4 mm、層間隔0．4 mm，脈沖重復時間（TR）2 000 ms、回波時間（TE）30 ms、反轉角90°，圖像范圍（FOV）＝240 mm×240 mm，數據矩陣（Matrix）＝64×64，掃描時間500 s。（2）圖像預處理：使用SPM5（http：／／www．fil．ion．ucl．ac．uk／spm／）進行功能磁共振成像數據的預處理。為得到穩定的BOLD信號，去掉剛開始10個時間點的數據，以便平衡磁場。對剩下的數據進行時間層校正和頭動校正（剔除頭動超過2 mm或旋轉超過2°的圖像），數據進行空間標準化到蒙特利爾（Montreal Neurological Institute，MNI）標準腦空間的功能像模板并重新采樣至每體素3 mm×3 mm×3 mm。最后以8 mm為半高全寬進行高斯平滑，為減小高頻生理噪聲的影響增加信噪比使數據更符合高斯場模型。

1．2．4 統計分析 使用GIFT（Group ICA fMRI Toolbox）軟件工具平臺對平滑后的數據進行獨立成分分析（Independent Component Analysis，ICA）。采用最大信息熵算法，依據最小長度描述（Minimum Description Length，MDL）準則估計出最優空間獨立成分。處理步驟包括兩次主成分分析簡化、ICA分離和重建，重建后的平均空間圖被轉化到z軸用于顯示。在WFU-PICKATLAS軟件（http：／／www．fmri．wfubmc．edu／cms／software）的IBASM-71標準腦圖譜選取“島葉、前扣帶回”構建突顯網絡得到網絡模板。每個被試數據進行sICA分離，得到26個獨立成分，選擇空間相關最大者為與網絡模板最匹配的成分，提取被試突顯網絡（component 14，r＝0．26）。在每組的每個獨立成分腦區，使用腦功能連接（FC）圖進行單樣本t檢驗分析，探測獨立成分腦區體素的顯著相關性。每一組的顯著性水平設定為P＜0．005，選用高斯隨機域（Gaussian Random Field，GRF）理論做多重比較的校正（最小z值＞2．807，P＜0．005為聚簇有意義），組別差異的比較使用體素-方向的雙樣本t檢驗，每一組的顯著性水平設定為P＜0．005（GRF校正，最小z值＞2．807，P＜0．005為聚簇有意義）。組間比較限制在兩組單樣本t檢驗結果的并集中進行。

2　結果

兩組不同腦區差異比較 與對照組相比，研究組腦突顯網絡左眶部額下回、左距狀裂周圍皮層、左額中回、右楔葉功能連通性減弱，而右顳下回、右海馬旁回、右枕中回功能連通性增強，見表1。在蒙特利爾標準腦上直觀展示了二者的腦突顯網絡中有連通性差異的腦區，見圖1。

表1　青少年孤獨癥組與對照組ICA分析結果差異性腦區

圖1　兩組SN網絡的腦區功能連通性差異

3　討論

孤獨癥是一種復雜的神經發育障礙性疾病，影響到多個大腦認知系統。目前對孤獨癥的腦功能影像學研究主要關注于腦功能連通性改變的性質（增強或減弱）、范圍（局部或廣泛區域）以及與年齡的發展性改變（從幼兒到成年的時間性改變）。目前現有的“溝通不良理論”假說認為患者的認知障礙是由于額葉與其他大腦皮層的功能連通性減少造成的［6，7］，但也有研究認為孤獨癥比對照組呈現各腦網絡的連通性增強［3］，而本研究在突顯網絡的不同腦區則觀察到不同的性質改變。

在本研究中可以發現孤獨癥患者SN網絡中“右側枕中回、顳下回”功能連通性增強。枕-顳葉（主要涉及枕下回、顳下溝、顳下回等）參與社會認知功能，并在識別和處理面部表情時發揮重要作用，盡管枕葉負責處理視覺信息，但如發生病變，則同時還會伴發出現記憶缺損和運動知覺障礙等一系列臨床癥狀［8］。研究認為由于孤獨癥患者枕-顳部的異常從而引起患者視覺感知構建的功能障礙，并且患者早年的枕部異常（特別是與皮層間功能聯系的異常）通過擾亂認知功能的整合在孤獨癥的發展中起到重要作用［8］。顳葉負責整合視／聽信息，產生對周圍環境的認知［9］，參與“分心刺激任務”和“快速反應任務”［10］，并在進行“注意定向”時起重要作用［11］。有研究認為顳葉受損患者會出現孤獨癥樣癥狀，因此目前存在顳葉的功能障礙可能與孤獨癥的所有癥狀都存在一定關系的觀點［12］。

本研究中發現研究組突顯網絡“海馬旁回”連通性增強。1937年Papez在對邊緣葉的研究中發現“海馬-乳頭體-丘腦前核-扣帶回-海馬旁回-海馬”神經環路是情感行為的基礎，在之后的研究中逐漸完善邊緣系統的概念，如海馬、海馬旁回、杏仁核群、腦島、扣帶回、下丘腦、胼胝體下回、眶回、顳極以及乳頭體都屬邊緣系統，整個系統不但內部互相連接，同時與其他腦區也存在廣泛聯系，在功能上與感覺／內臟活動的調節以及情緒行為、學習和記憶等心理活動密切相關［13］。有研究指出孤獨癥兒童在海馬／海馬旁回顯示出強連通性［14］，并且患兒的重復刻板行為與海馬旁回連通性增強有關［15］。

在正常人的研究中發現：前額葉內側區和眶額區接收來自杏仁核、紋狀體、邊緣結構和顳葉視覺相關區域的直接傳入信息，另外通過丘腦背內側核的大細胞層接受中腦網狀系統和顳下皮層的間接傳入信息，之后將信息整合并傳遞到背外側前額葉，這就暗示前額葉的內側區和眶額區是監測個體內部狀態和動機以及傳遞信息到背外側前額葉的中繼站［16］。因此本研究中研究組在SN網絡左側眶部額下回、左側額中回連通性的減弱，不排除是由于作為中繼站的眶部額下回連通性降低而進一步引起額中回的障礙。額下回屬運動性語言中樞，負責整合語言詞匯以及對整個句子的理解，有研究顯示孤獨癥患者額下回的激活明顯減少，并認為這種異常可能是孤獨癥患兒語言損傷的基礎［17］。額上／下回功能異常可能與執行功能障礙有關，而額中回功能異常則可能與孤獨癥患者的手部刻板動作有關［18，19］。

另外，大腦的眶額區是“社會腦”的組成部分，眶額區皮質受損的患者能夠識別他人情緒的意義但不能隨社會情境的改變調節個人行為，并導致了不恰當行為的出現，因此這一皮層在評價社會信息以指導社會行為方面發揮重要功能［20］，由此可見此區域的障礙將可能會引起患者的社交障礙。

本研究發現孤獨癥患者突顯網絡中“右楔葉”連通性減弱，既往在對局部腦血流灌注量的研究中發現：孤獨癥患者社會交往量表的得分與楔葉的腦血流灌注量成負相關，并因此推測該區的功能下降可能會加重孤獨癥患者的社交困難［21］。然而也研究發現楔葉在執行“重復性言語測試”的任務中激活增強，從而認為楔葉的功能異常可能與孤獨障礙患者的重復刻板言語有關［22］。由于本研究只進行了靜息態掃描，未能在數據采集過程中加入任務刺激，從而無法明確相關腦區的具體功能意義，這需要在以后的研究中加以改進。而目前對孤獨癥患者楔葉的功能機制觀點不一，尚有待進行深入探討。

通過本研究可以發現青少年孤獨癥患者靜息態大腦突顯網絡中存在部分腦區的復雜性改變，并不是單一的連接增強或減弱，然而本結果尚不能揭示孤獨癥患者在靜息狀態下腦功能連接異常與哪些具體臨床癥狀相關。在后續工作中，我們將在增加樣本量的同時，

嘗試加入任務刺激進行任務態的腦功能探討，并將腦影像學結果與臨床癥狀結合分析，以明確孤獨癥患者某一精神癥狀所對應的具體腦功能區域。

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*基金項目：新鄉醫學院重點學科開放課題（編號：ZD200993）

作者單位：1．453002河南新鄉，新鄉醫學院第二附屬醫院 2．廣西醫科大學第一附屬醫院

A comparative study of the brain resting-state salience network for adolescents with autism．

LI Xiang，HE Yiqun，SANG Deen，et al．The Second Affiliated Hospital of Xinxiang Medical University，Xinxiang 453002，China

【Abstract】Objective To explore the abnormal function in the brain resting-state salience network for adolescents with autism．Methods A total of 15 adolescents with autism in study group and 15 healthy adolescents in control group were examined with the 3．0T resting-state Functional Magnetic Resonance Imaging（fMRI）and the results were analyzed with independent component analysis．Results The functional connectivities on Frontal-Inf-Orb-L，Calcarine-L，Frontal-Mid-L and Cuneus-R in study group were all significantly lower than those in control group，but the functional connectivities on Temporal-nf-R，ParaHippocampal-R and Occipital-Mid-R in study group were significantly higher than those in control group．Conclusion

There are abnormal functions for the brain resting-state salience network on some encephalic regions in the adolescents with autism．

【Key words】Autism Functional magnetic resonance imaging Salience Network Independent Component Analysis

收稿日期：（2015－02－25）

通訊作者：何益群，E-mail：yiqunhe＠163．com

doi：10．3969／j．issn．2095－9346．2015．04．001

【中圖分類號】R749．94

【文獻標識碼】A

【文章編號】2095－9346（2015）－04－0241－04