急性腦梗死患者血漿同型半胱氨酸水平高血壓與腦微出血的相關性分析

曹昌權 劉維洲

急性腦梗死患者血漿同型半胱氨酸水平高血壓與腦微出血的相關性分析

曹昌權 劉維洲

目的 探討急性腦梗死患者血漿同型半胱氨酸(Hcy)水平、高血壓與腦微出血(CMB)的關系。方法選擇銅陵市人民醫院神經內科2011年1月至2012年1月收治的急性腦梗死患者74例，對其臨床及影像學資料進行回顧性分析。根據是否存在CMB分為CMB組和無CMB組。記錄兩組患者血壓、血脂、血糖、血漿Hcy水平等情況，并探討CMB的危險因素。結果74例急性腦梗死患者中，男性51例，女性23例，平均(66.22±8.96)歲。logistic回歸分析顯示，CMB的發生與高血壓密切相關(OR=4.67,95%CI∶1.23～17.65,P=0.02)，與血漿Hcy水平無明顯相關(OR=1.01,95%CI∶0.97～1.06,P=0.38)。結論CMB與血漿Hcy水平增高無關，與高血壓顯著相關，高血壓可能為其獨立危險因素。

同型半胱氨酸；腦微出血；高血壓；危險因素；卒中

腦微出血(cerebral microbleed,CMB)是一種無明顯癥狀和體征的腦實質亞臨床損害，系腦內微小血管的血液成分外漏所致，主要病理改變為腦內小血管周圍含鐵血黃素或吞噬有含鐵血黃素的單核細胞沉積[1]。在梯度回波T2加權成像序列上，CMB表現為非腦溝區域(避免與小血管的血液流空效應混淆)邊緣清楚、周圍無水腫、質地均勻一致的直徑2～5 mm的圓形信號的缺失區域[2]。CMB與高血壓、高齡等密切相關，并提示有顱內出血傾向，可預測腦出血的發生[3]。同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)是一種含硫的非必需氨基酸，主要由食物中的蛋氨酸脫甲基后形成。高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinemia,HHcy)可能與動脈粥樣硬化有關[4]，并被認為是缺血性腦卒中的一個新型獨立危險因素[5]。近來研究表明,血漿Hcy水平增高與腦小血管病變關系密切[6]。CMB為腦小血管病變，與血漿Hcy水平是否相關，相關文獻報道較少。本研究通過回顧性分析急性腦梗死患者血漿Hcy水平、血壓狀況及影像學表現，探討血漿Hcy水平、高血壓與CMB的相關性及其臨床意義。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2011年1月至2012年1月銅陵市人民醫院神經內科收治的行磁共振GRE檢查的急性腦梗死患者作為研究對象。按照有無CMB分為CMB組和無CMB組。患者及其家屬簽署知情同意書，表示愿意配合本課題研究，接受Hcy水平檢測及GRE檢查，并提供完整的研究資料。記錄入選患者的年齡、性別、職業、文化程度、經濟狀況等一般人口統計學資料；生活方式與生活習慣(吸煙、飲酒、 飲茶、運動等)；現病史；既往病史(高血壓病、糖尿病、冠心病、肥胖、卒中病史、腔隙性腦梗死病史及其他病史)；家族史(家族成員心腦血管疾病史、肥胖、糖尿病史等)；用藥史；入院時的血壓、影像學資料(包括CMB的部位、數量以及有無腔隙性腦梗死等)。實驗室檢查：血常規、尿常規、凝血功能、血糖、血脂、肝腎功能。

1.2 入組標準 發病7 d內入院；年齡18～80歲；無頭顱MRI檢查禁忌證；符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》的診斷標準[7]。急性腦梗死診斷依據：急性起病；局灶性神經功能缺損，少數為全面神經功能缺損；癥狀和體征持續數小時；腦CT或MRI排除腦出血和其他病變；腦CT或MRI有責任梗死病灶。

1.3 排除標準 顱腦外傷、腦出血、出血性腦梗死、出血傾向疾病(胃潰瘍、腦腫瘤、 海綿狀血管瘤、腦動脈瘤、動靜脈畸形)、各種原因血管炎、結締組織疾病、多發性硬化、中樞神經系統感染等疾病；伴有嚴重心肺功能不全或嚴重肝腎疾病；合并有影響Hcy水平的其它疾病，如甲減、惡性貧血、惡性腫瘤等；近2周內服用影響Hcy水平的藥物，如維生素B類、葉酸、煙酸、消膽胺、抗癲癇藥、利尿劑等；未按規定完成相關檢查。

1.4 檢查方法 所有患者入院次日晨抽空腹血檢測Hcy水平，并行頭顱MRI檢查。Hcy正常值為5～15 μmol/L，>15 μmol/L即為HHcy。頭顱磁共振檢測采用我院德國西門子公司生產的超導型MRI掃描儀，磁場強度為1.5T。入院時患者檢測常規選擇SE序列橫斷位T1WI、T2WI、液體衰減反轉恢復序列、磁共振彌散加權成像及GRE-T2WI掃描(TR/TE=839 ms/27 ms，偏轉角度30°，層厚5 mm, 掃描19層，FOV 25 cm，256×256矩陣)。影像分析應用GRE-T2WI觀察CMB，記錄CMB發生例數、部位、數目。CMB在GRE序列上定義為質地均一的、圓形或橢圓形直徑為2～5 mm低信號缺失，邊界清楚，周圍無水腫[2]。同時應排除各種原因引起的GRE信號缺失,如血管流空影、腦震蕩后微出血、腦腫瘤微出血、基底節區的鈣化或鐵的沉積、血管畸形包括海綿狀血管瘤、毛細血管擴張癥等[8]，且結合病史排除外傷所致彌漫性軸突損傷。由兩位經驗豐富的高年資影像科醫師和兩位神經內科醫師共同閱片，以保證診斷的準確性和一致性。本研究根據CMB所在部位分為皮質-皮質下區、基底節-丘腦區、幕下區，并分別予以計數。CMB根據檢出數目分為無、輕度(1～2個)、中度(3～10個)、重度(>10個)[9]。

2 結果

2.1 基本情況 本研究共納入74例急性腦梗死患者，其中男性51例，女性23例，年齡45～80歲，平均(66.22±8.96)歲。通過GRE檢出CMB者共36例，占48.64%。36例患者分別存在1～41個CMB，共計302個CMB，其中輕度4例、中度24例、重度8例，分布于皮質-皮質下(125個)、基底節-丘腦區(155個)、幕下(22個)。

2.2 血漿Hcy水平、高血壓與CMB的關系 兩組患者性別、年齡差異無統計學意義(P>0.05)，高血壓病與腔梗發生率差異有統計學意義(P<0.05)；兩組患者血尿酸與肌酐差異有統計學意義(P<0.05)。單變量分析顯示，CMB組高血壓患者比例顯著高于非CMB組，差異有統計學意義(χ2=11.00,P=0.00)；兩組血漿Hcy水平差異無統計學意義(t=0.89,P=0.37)。見表1、2。以CMB為應變量，高血壓、腔梗、尿酸、肌酐為自變量進行logistic回歸分析，高血壓為CMB獨立危險因素(OR=4.67,95%CI:1.23～17.65,P=0.02)。

表1 兩組患者人口統計學與病史資料比較

表2 兩組患者生化指標比較

3 討論

CMB是腦小血管病變引起的以微小出血為主要特征的一種腦實質亞臨床損害，它實際上反映了腦小血管受損和血腦屏障的破壞[10]。因CMB通常無明顯的癥狀和體征，且常規CT和MRI對其均不敏感，故較少引起臨床醫師的重視。近年來隨著MRI設備及技術的快速發展，GRE序列能有效發現CMB病灶，國內外學者對CMB的認識逐漸加深并予以重視。

HHcy是頸動脈粥樣硬化的始動原因之一，是頸動脈粥樣硬化后腦梗死的獨立危險因素[11]。而近年來研究表明，血漿Hcy水平增高與腦小血管病變的相關性更強[6]。目前認為CMB是一種獨特的腦小血管病變，直接反映了微血管滲漏和血液分解產物外滲的過程，血腦屏障損傷和內皮細胞完整性破壞可能是其形成的關鍵因素[12]。血漿Hcy水平增高與CMB有無相關性，目前臨床研究較少，且無定論。Naka等[13]對102例急性腦卒中患者進行研究，顯示血漿Hcy水平與CMB無顯著相關性。Viswanathan等[14]認為總Hcy可能使血漿β-淀粉樣蛋白水平升高，或者血漿β-淀粉樣蛋白通過升高總Hcy而使腦微血管系統發生病變，最終腦微血管損害導致CMB的發生。本研究結果顯示急性腦梗死患者血漿Hcy水平增高與CMB無關。大量臨床資料研究表明血漿Hcy水平增高為缺血性腦卒中重要的獨立危險因素[5]，其可能的損傷機制包括：①通過促發氧化應激反應，產生過氧化物和氧自由基，引起血管內皮細胞受損，導致血管內皮功能障礙；②導致脂質代謝紊亂，并通過興奮氨基酸受體或氧化還原受體，刺激血管平滑肌細胞增殖和膠原合成，促進粥樣硬化斑塊形成；③增加血小板黏附性，破壞體內凝血和纖溶平衡，促進血栓形成；④高濃度Hcy通過刺激血管內皮細胞產生多種細胞因子，其中血管細胞黏附因子可增強細胞間黏附，促進單核細胞、巨噬細胞附著于內皮細胞，與白細胞介素-8一起促進動脈硬化斑塊形成[15,16]。因此，Hcy通過損害血管內皮以及改變凝血因子水平而導致腦小血管病變，這種促進血栓形成效應也防止了出血的發生。而CMB主要病理為微血管滲漏，早期進行的關于CMB-MRI表現與組織病理學相關性分析顯示，CMB來自于脂質纖維玻璃樣變性或淀粉樣血管病導致異常微血管局部含鐵血紅素漏出[1]。

本研究結果提示CMB的發生與高血壓密切相關。研究表明高血壓導致的微小血管病在CMB的發生中起著重要作用。Kinoshita等[17]研究的結果證實CMB在高血壓患者中的發生率明顯高于血壓正常的患者。普遍認為長期高血壓可導致血管形成微動脈瘤和小動脈脂質玻璃樣變，該類病變是CMB形成的基礎[18]。病理學研究也證實CMB多位于這些小動脈瘤和微動脈瘤周圍[19]。Lee等[20]認為CMB可被理解為慢性高血壓患者腦內靶器官損傷的一種類型。本研究表明檢出CMB數量最多的區域是基底節-丘腦區，其次是皮質-皮質下區，幕下區最少，這與國內報道一致[21]。基底節-丘腦區的供血動脈系深穿支，隨著患者年齡的增長和高血壓的發生，深穿支動脈容易發生彎曲、螺旋化，同時豆紋動脈等深穿支動脈于大動脈近端呈接近直角分出，長期受高壓血流的沖擊，易發生動脈硬化和粟粒狀動脈瘤，故更易發生血液外漏而形成CMB病灶。本研究logistic回歸分析結果顯示高血壓與CMB關系密切，可能是CMB的獨立危險因素。

綜上所述，血漿Hcy水平增高與缺血性腦小血管病變相關，而與出血傾向的小血管病變無關。本研究為回顧性病例研究，尚存在一些不足之處，如樣本量較小且可能存在一定的選擇性偏倚，未對血漿Hcy水平與腔梗等缺血性腦卒中亞型及出血性腦卒中的相關性等做進一步分析。今后應擴大樣本量，進一步探索不同缺血性卒中亞型及出血性卒中患者中血漿Hcy水平與CMB相關性，以深入探討腦卒中的病理生理學機制及發病差異，尤其對CMB發病機制的研究、防治方案的制定和預后的評估具有重要的臨床指導意義。

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(2014-08-05 收稿 2015-01-25 修回)

Correlation between plasma homocysteine level hypertension and cerebral microbleeds in patients with acute cerebral infarction

CaoChangquan,LiuWeizhou

DepartmentofNeurology,theFirstPeople′sHospitalofTongling,Tongling244000,China

Objective To investigate the correlation between plasma homocysteine(Hcy) level, hypertension and cerebral microbleeds(CMBs) in patients with acute cerebral infarction.MethodsThe clinical and imaging data of 74 patients with acute cerebral infarction who had been admitted in this hospital from January 2011 to January 2012 were analyzed retrospectively. According to the existence of cerebral microbleeds, the patients were divided into two groups, namely the CMB group and the non-CMB group. Blood pressure, blood lipids, blood glucose, and plasma homocysteine were recorded in the two groups of patients, and the risk factors for cerebral microbleeds in acute cerebral infarction were explored.ResultsA total of 74 patients with acute cerebral infarction were enrolled, 23 of them were females and 51 were males (mean age 66.22±8.96 years). Multivariate logistic regression analysis showed that cerebral microbleeds was associated closely with hypertension(OR=4.67,95%CI:1.2～17.65,P=0.02), but plasma Hcy level was not related to CMBs(OR=1.01,95%CI: 0.97～1.06,P=0.38).ConclusionThe level of elevated plasma Hcy in patients with acute cerebral infarction is unrelated to CMBs. Hypertension is significantly associated with CMBs, which might be the independent risk factor for CMBs.

Homocysteine;Cerebral microbleeds;Hypertension;Risk factors;Stroke

244000 安徽省銅陵市人民醫院神經內科

10.3969/j.issn.1000-0399.2015.06.026