中藥泡洗預防奧沙利鉑所致神經毒性的療效觀察

高軍 閆紹輝 李大鵬 徐強松 溫博

（河北省秦皇島市第四醫院腫瘤內科，河北秦皇島 066000）

奧沙利鉑是第3代鉑類化療藥，其療效更好、毒性更低，抗癌譜最廣，目前廣泛應用于消化道腫瘤化療中。以奧沙利鉑為主的FOLFOX方案已經成為消化道腫瘤（尤其大腸癌）的標準化療方案。最常見的不良反應之一是劑量限制性周圍神經毒性反應，發生率在68%～90%［1］，主要表現為肢端麻木，感覺異常，嚴重時影響肢體功能，嚴重影響了患者的生活質量，甚至影響癌癥治療。目前西醫藥治療周圍神經毒性存在一定局限性，而中醫藥治療有一定的優勢。2011-12—2013-12，我們應用中藥泡洗預防奧沙利鉑所致周圍神經毒性60例，并與甲鈷胺治療60例對照觀察，結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料全部120例均為河北省秦皇島市第四醫院腫瘤內科住院患者，隨機分為2組。治療組60例，男34例，女26例;年齡30～70歲，平均（55±11）歲;結腸癌36例，直腸癌24例。對照組60例，男36例，女24例;年齡29～70歲，平均（54±12）歲;結腸癌35例，直腸癌25例。2組一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 納入標準①均經病理確診的大腸癌;②均為手術后初次化療者;③化療前患者血常規、肝腎功能及心電圖等基本正常;④Kanofsky評分（KPS）＞60分;⑤預期可以接受FOLFOX方案化療至少6個周期;⑥既往無神經系統疾病。

1.2.2 排除標準①既往有腦血管病變等神經系統疾病者;②可能存在引起末梢感覺異常的其他系統性疾病（如嚴重糖尿病）者;③曾用過可能引起周圍神經毒性的其他藥物;④存在手足皮膚病變或有藥物接觸過敏史者;⑤下肢靜脈血栓形成者。

1.3 治療方法

1.3.1 FOLFOX4化療2組均予FOLFOX4化療方案。第1 d給予注射用奧沙利鉑（江蘇恒瑞股份有限公司，國藥準字H20040817）85 mg/m2，加入5%葡萄糖注射液500 mL靜脈滴注2 h;第1、2 d給予注射用亞葉酸鈣（山西普德藥業有限公司，國藥準字H14023766）200 mg/m2，加入5%葡萄糖注射液250 mL靜脈滴注;第1、2 d予氟尿嘧啶注射液（天津金耀氨基酸有限公司，國藥準字H12020959）400 mg/m2，加入5%葡萄糖注射液100 mL靜脈滴注;第1、2 d靜脈滴注氟尿嘧啶注射液后，將氟尿嘧啶注射液600 mg/m2加入0.9%氯化鈉注射液150 mL持續22 h從化療泵靜脈滴注。14 d為1個周期，連用3個周期（共6周）。治療期間避免冷飲、冷食及一切冷接觸。

1.3.2 治療組在化療過程中給予中藥泡洗方劑泡洗。藥物組成:黃芪60 g，地龍15 g，土鱉蟲10 g，全蝎10 g，川烏頭15 g，水蛭10 g，紅花30 g，附子40 g。水煎取汁2 000 mL，放于腿浴治療器中，水溫40℃，浸泡手足，每次30 min，每日1次，每個化療周期第1～5 d浸泡，共3個周期。

1.3.3 對照組每化療周期第2 d開始予甲鈷胺注射液（福建金山生物制藥股份有限公司，國藥準字H20044740）500 μg，每日1次靜脈注射，連用3 d。

1.4 觀察指標參照Lévi專用感覺神經毒性分級標準［2］評定神經毒性發生情況。0度:感覺正常;1度:短時間的感覺異常或感覺麻木（遇冷引起），1周內可完全消退;2度:治療周期間持續存在的感覺異常或感覺麻木，7～21 d內完全消退; 3度:治療周期間持續存在的感覺異常或感覺麻木，21 d不能完全消退;4度:感覺異常或感覺麻木導致功能障礙。所有患者在治療前后均復查血常規、肝腎功能及心電圖。

1.5 統計學方法采用SPSS 16.0統計軟件進行統計學分析，計量資料采用均數±標準差（ˉx± s）表示，采用t檢驗;計數資料率的比較采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 2組神經毒性發生情況比較見表1。

表1 2組神經毒性發生情況比較例

由表1可見，2組神經毒性發生率比較差異有統計學意義（P＜0.05），治療組發生率低于對照組。

2.2 不良反應發生情況所有患者用藥前后血常規、肝腎功能及心電圖檢查結果均未見明顯異常;治療組1例發生輕度皮膚過敏反應。

3 討論

奧沙利鉑為第3代鉑類化療藥，具有抑制腫瘤細胞DNA合成，誘導細胞凋亡的作用，目前廣泛應用于胃腸道腫瘤的化療。外周神經毒性為其最常見的不良反應，主要為劑量限制性毒性。臨床表現為手足感覺障礙、感覺異常，嚴重時出現功能障礙。其發生的嚴重程度與奧沙利鉑的累積劑量密切相關，當奧沙利鉑累積劑量＞200 mg/m2時，容易引起外周神經毒性，＞900 mg/m2時，3度以上的神經毒性發生率可達12%，＞1 560 mg/m2時發生率為75%［3］。隨著奧沙利鉑累積用藥劑量增加，神經毒性持續時間越長。由此可見，奧沙利鉑的神經毒性直接影響了患者的生活質量，并可能造成藥物減量、甚至停藥而影響化療的順利進行及患者的預后。但是目前奧沙利鉑神經毒性發生機制尚不明確。一方面認為慢性神經毒性可能與鉑本身蓄積相關。奧沙利鉑在脊神經節細胞內蓄積，導致細胞代謝緩慢、軸突胞質轉運能力下降，進而引起神經傳導異常［4］;奧沙利鉑蓄積在脊髓背根神經，使背根神經受損傷及神經元細胞死亡［5］。另一方面認為奧沙利鉑代謝產物草酸鹽改變細胞膜上的離子通道，產生神經毒性［6］。針對目前神經毒性發生機制的研究，遲發性神經毒性的預防和控制尚缺乏有效手段。有相關文獻報道鈣鎂合劑、還原型谷胱甘肽、B族維生素等藥物能有效防治神經毒性，也有相關研究持否定觀點［7］。

甲鈷胺為維生素B12的衍生物，是一種內源性的輔酶B12，參與一碳單位循環，在由同型半胱氨酸合成蛋氨酸的轉甲基反應過程中起重要作用［8］。甲鈷胺可促進卵磷脂合成和神經元髓鞘形成，能改善神經細胞內核酸、蛋白質和脂質的代謝，加速已退化或病變萎縮的神經組織的修復和功能的恢復，從而改善、運動和外周神經功能，適用于周圍神經病變［8］。本研究結果顯示，甲鈷胺干預下慢性神經毒性發生率和嚴重程度與既往相關文獻相符［8］，提示甲鈷胺可以減輕奧沙利鉑所致神經毒性。

根據中醫理論，我們將奧沙利鉑所致外周神經毒性歸于血痹、麻木范疇，其主要病機在于氣血不足，寒氣阻滯，血脈不通，而致血脈瘀阻，氣血不能濡養經絡。治療上多選用益氣活血、溫經通絡、活血化瘀之法。有文獻報道中藥泡洗內病外治可有效治療奧沙利鉑所致外周神經毒性［9］。故我們采用中藥泡洗的方法來預防神經毒性。中藥泡洗屬于中醫內病外治法，其副反應小，操作簡便，且通過加熱，活血化瘀，疏經通絡以減輕奧沙利鉑所致神經毒性。方中黃芪益氣通絡，補氣養血，固護營衛;紅花活血通經，祛瘀止痛;地龍通行經絡，配伍益氣行血藥，常用于氣虛血瘀，經絡不利者;全蝎通絡止痛，攻毒散結;土鱉蟲破血逐瘀，通絡理傷;水蛭活血化瘀，改善微循環，有利于神經功能的恢復;川烏頭、附子溫經止痛。諸藥合用，可達到益氣活血、溫經通絡、活血化瘀的治療作用。

本研究結果表明，化療過程中加用中藥泡洗，可以明顯減少奧沙利鉑所致外周神經毒性的發生，改善患者生活質量，較甲鈷胺療效更佳。其中1例患者中藥泡洗期間出現輕度皮膚過敏反應，可能與患者個人體質有關。由此可見，采用中藥泡洗可以成為一種預防奧沙利鉑所致外周神經毒性的安全、有效治療方法，其副反應小，操作簡便，能夠有效減少神經毒性的發生，改善患者生活質量，值得廣大腫瘤科醫生借鑒與推廣。

［1］祝敬燕，徐懷安，杜忠海.奧沙利鉑神經毒性防治研究進展［J］.腫瘤基礎與臨床，2008，21（2）:177-179.

［2］Lévi F，Misset JL，Brienza S，et al.A chronopharmacologic phaseⅡclinical trial with 5-fluorouracil，folinic acid，and oxaliplatin using an ambulatory multichannel programmable pump.High antitumor effectiveness against metastatic colorectal cancer［J］.Cancer，1992，69（4）:893-900.

［3］曲卓慧，孟春，王耀輝.奧沙利鉑神經毒性的機制及防治方法［J］.中國全科醫學，2008，11（2）:139-141.

［4］Grothey A，Goldberg RM.A review of oxaliplatin and its clinical use in colorectal cancer.Expert Opin Pharmacother，2004，5（10）:2159-2170.

［5］Weickhardt A，Wells K，Messersmish W.Oxaliplatininduced neuropathy in colorectal cancer［J］.J Oncol，2011，2011:201593.

［6］Webster RG，Brain KL，Wilson RH，et al.Oxaliplatin induces hyperexcitability at motor and autonomic neuromuscular junctions through effects on voltage-gated sodium channels［J］.Br J Pharmacol，2005，146（7）: 1027-1039.

［7］董梅，邢鐠元，劉鵬，等.鈣鎂制劑和谷胱甘肽預防奧沙利鉑所致神經毒性的效果觀察［J］.中華腫瘤雜志，2010，32（3）:208-211.

［8］楊武，喻永龍，王新帥，等.鈣鎂合劑和甲鈷胺預防奧沙利鉑所致神經毒性療效比較［J］.蚌埠醫學院學報，2013，38（1）:37-40.

［9］劉新平，左明煥.中藥泡洗治療奧沙利鉑所致周圍神經毒性35例臨床觀察［J］.北京中醫藥大學學報:中醫臨床版，2012，19（5）:23-26.

（本文編輯:李珊珊）