新型酰胺類鬼臼毒素衍生物的合成及體外抗腫瘤活性

孫強穩(wěn)，王 杰，陳守強，牛 聰，曹 波，高 穎，陳 虹（.天津醫(yī)科大學藥學院，天津市臨床藥物關鍵技術重點實驗室，天津 300070；.武警后勤學院生藥學教研室，天津300309）

論著

新型酰胺類鬼臼毒素衍生物的合成及體外抗腫瘤活性

孫強穩(wěn)1，2，王 杰1，陳守強1，牛 聰2，曹 波2，高 穎2，陳 虹1，2
（1.天津醫(yī)科大學藥學院，天津市臨床藥物關鍵技術重點實驗室，天津 300070；2.武警后勤學院生藥學教研室，天津300309）

目的：通過對鬼臼毒素母核進行結構改造，以獲得高效、低毒、抗多藥耐藥的新型鬼臼毒素衍生物。方法：將4β-氨基-4-脫氧表鬼臼毒素的C-4位經酰胺化分別引入對位取代的苯甲酸和對位取代的肉桂酸化合物，得到4-甲酰基苯甲酸及4-甲酰基肉桂酸的鬼臼毒素類衍生物，通過MTT法篩選，并對K562和Hela細胞進行藥理活性評價。結果：合成得到兩個系列共8個化合物，所有化合物都經過HR-ESI-MS和1HNMR驗證，其中化合物1d、2b具有較強的體外抗腫瘤活性。結論：在C-4位引入4-甲酰基苯甲酸以及4-甲酰基肉桂酸基團可增加鬼臼毒素類衍生物的抗腫瘤活性。

鬼臼毒素衍生物；苯甲酸；肉桂酸；體外抗腫瘤活性

鬼臼毒素（podophyllotoxin）及相關木脂素是一類具有顯著細胞毒性的天然活性物質，主要來源于小檗科的八角蓮屬 （dysosma）、桃兒七屬（podophyllum）和山荷葉屬（diphylleia）及大麻科和柏科的少數(shù)科屬中[1]。在我國的青海、甘肅、四川西部、西藏和臺灣等地分布較多[2]。鬼臼素類化合物具有良好的抗腫瘤活性，其合成衍生物依托泊苷和替尼泊苷已在臨床長期廣泛應用。據(jù)文獻報道，鬼臼毒素類化合物主要有兩種細胞毒作用機制：（1）抑制拓撲異構酶Ⅱ的活性；（2）抑制微管組裝[3-4]。然而，大量的臨床應用顯示，這類化合物存在水溶性差、多藥耐藥、骨髓抑制以及嚴重的胃腸道反應[5]等缺點。為了獲得高效、低毒、抗多藥耐藥且具有作用于腫瘤細胞的多靶點的新型鬼臼毒素衍生物，本課題組多年來一直致力于新型鬼臼毒素衍生物的研究，大量的構效關系表明，鬼臼類抗腫瘤藥物的最佳修飾點在C-4位[6-7]，4-甲酰基肉桂酸和4-甲酰基苯甲酸是常見的有機合成中間體，并且存在于許多藥物的分子結構中，本課題組在前期研究的基礎上,根據(jù)藥物拼合原理，將4-甲酰基肉桂酸[8-10]和4-甲酰基苯甲酸與氨基鬼臼通過酰胺鍵連接，設計合成了兩個系列，共8個化合物，以期獲得抗腫瘤活性優(yōu)于依托泊苷的新型鬼臼毒素類衍生物。

1 材料與方法

1.1 儀器和試劑 XT顯微熔點儀；高分辨質譜儀：Agilent 6210 LC-TOF，Bruker Advance 2B/400 （Bruker，Bremen，Germany），VarianMercuryVx300

（Varian，Palo Alto，CA，USA）；98%純度的鬼臼毒素購自上海金和生物技術有限公司；HOBT，EDCI鹽酸鹽；DMF（分子篩干燥）；無水CH2Cl2（鈉塊回流干燥）；無水甲醇（鎂粉回流干燥）；其余試劑均為市售的分析純或化學純。VP-16：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，產品批號：09090731。

1.2 合成方法

1.2.1 合成路線 （1）相關中間體的合成路線如圖1。（2）目標化合物的合成路線如圖2。

圖1 相關中間體2、3、4化合物的合成路線Fig 1 Schematic route of 2,3,4 compounds

圖2 化合物1a-1d,2a-2d的合成路線Fig 2 Schematic route of 1a-1d,2a-2d compounds

1.2.2 4β-疊氮基-4-脫氧表鬼臼毒素的合成 將4β-疊氮基-4-脫氧表鬼臼毒素4.14 g（10 mmol）溶于50 mL干燥CH2Cl2中，加入疊氮鈉2.60 g（40 mmol），攪拌使其溶解，于冰浴下緩慢滴加10 mL三氟乙酸，40℃回流4 h。TLC檢測反應完畢，冰浴加入飽和碳酸氫鈉溶液至無氣泡，萃取分出有機層，減壓干燥，粗品經CH2Cl2∶CH3COOC2H5（v/v=1∶1）重結晶，得白色晶體3.99 g，收率91%。

1.2.3 4β-氨基-4-脫氧表鬼臼毒素的合成 將4β-疊氮基-4-脫氧表鬼臼毒素4.39 g（10 mmol）溶于50 mL乙酸乙酯中，依次加入10%鈀碳400 mg，甲酸銨2.52 g(40 mmol)，55℃加熱回流，攪拌反應4 h，TLC檢測反應完全，過濾，濾液用飽和食鹽水洗3次，減壓干燥得白色泡沫狀粗產物3.63 g，收率83%，粗品可直接用于下一步反應。

1.2.4 化合物1a的合成 將1 mmol 4-甲酰基苯甲酸和1.2 mmol N,N-二異丙基乙二胺溶于20 mL無水CH3OH，滴加7滴冰醋酸，室溫反應12 h后，冰浴下加入5 mmol硼氫化鈉反應6 h，薄層色譜檢測反應完全，調節(jié)pH約至2～3，有機溶劑萃取，減壓干燥得化合物6（圖2）的鹽酸鹽混合物，直接進入下一步反應；取1 mmol化合物6的粗品溶于20 mL的干燥二氯甲烷中，冰浴下加入1.2倍量的HOBt 和EDCI鹽酸鹽，反應30 min后，加入1 mmol 4β-氨基-4-脫氧表鬼臼毒素，常溫反應8 h,依次用5% HCl溶液、飽和NaHCO3溶液以及飽和食鹽水溶液洗滌1次，減壓干燥，經柱層析分離得化合物1a。

1.2.5 化合物1b的合成 將1.2 mmol的化合物7（圖2）置于20 mL的干燥CH2Cl2中，冰浴下加入1.2倍量的HOBt和EDCI鹽酸鹽，反應30 min后，加入1 mmol的氨基鬼臼，置于常溫反應8 h,依次用5%HCl溶液、飽和NaHCO3溶液以及飽和食鹽水溶液洗滌1次，用無水硫酸鈉干燥有機層，減壓蒸干，經柱層析分離，得化合物8（圖2）；將1 mmol化合物8溶于20 mL干燥CH2Cl2中，加入10倍量活性MnO2，室溫反應0.5 h，反應完畢，抽濾，濾液旋干得白色固體化合物9（圖2）；將1 mmol化合物9和1.2 mmol1-哌啶-2-乙胺溶于20 mL無水甲醇中，滴加1 mL丙酮和0.5 mL冰醋酸，常溫緩慢加入1.5倍量NaBH3CN，反應30 min，薄層色譜檢測，待反應完全后，調節(jié)pH7，有白色沉淀析出，抽濾，將固體經柱層析分離，得化合物1b。

1.2.6 化合物1c的合成 將1.2 mmol的化合物9 和1.2 mmol噻唑-2-乙胺溶于20 mL無水CH3OH，滴加0.5 mL冰醋酸，常溫緩慢加入 5倍量NaBH3CN，常溫反應30 min，薄層色譜檢測，待反應完全后，調節(jié)pH7，有白色沉淀析出，抽濾，將固體經柱層析分離，得化合物1c。

1.2.7 化合物1d的合成 將1.2 mmol的化合物9 和1.2 mmol N-甲基哌嗪溶于20 mL無水CH3OH，滴加0.5 mL冰醋酸，常溫緩慢加入 1.5倍量NaBH3CN，反應30 min，薄層色譜檢測，待反應完全后,調節(jié)pH7，有白色沉淀析出，抽濾，將固體經柱層析分離，得化合物1d。

1.2.8 化合物2a的合成 將1.2 mmol的化合物10（圖2）置于20 mL的干燥CH2Cl2溶液中，冰浴下加入1.2倍量的HOBt和EDCI鹽酸鹽，反應30 min后，加入1 mmol的氨基鬼臼，置于常溫反應8 h,依次用5%的HCl溶液、飽和碳酸氫鈉溶液以及飽和食鹽水洗滌1次，減壓蒸干，經柱層析分離，得化合物11（圖2）；將1 mmol化合物11溶于20 mL無水CH2Cl2中，加入10倍量活性MnO2，室溫反應0.5 h，反應完全，抽濾，濾液旋干得白色固體化合物12（圖2）；將1 mmol化合物12和1.2 mmol己胺溶于20 mL無水甲醇中，滴加1 mL丙酮和0.5 mL冰醋酸，緩慢加入1.5倍量NaBH3CN，室溫反應30 min，薄層色譜檢測，待反應完全后，調節(jié)pH7，有白色沉淀析出，抽濾，將固體經柱層析分離，得化合物2a。

1.2.9 化合物2b的合成 將1.2 mmol的化合物12（圖2）和1.2 mmol 1-胺乙基哌啶溶于20 mL無水CH3OH，滴加0.5 mL冰醋酸，緩慢加入1.5倍量氰基硼氫化鈉，室溫反應30 min，薄層色譜檢測，待反應完全后，調節(jié)pH 7，有白色沉淀析出，抽濾，將固體經柱層析分離，得化合物2b。

1.2.10 化合物2c的合成 將1.2 mmol的化合物12和1.2 mmol 2-胺乙基噻唑溶于 20 mL無水CH3OH，滴加0.5 mL冰醋酸，緩慢加入1.5倍量NaBH3CN，室溫反應30 min,薄層色譜檢測，待反應完全后，調節(jié)pH7，有白色沉淀析出，抽濾，將固體經柱層析分離,得化合物2c。

1.2.11 化合物2d的合成 將1.2 mmol的化合物12和1.2 mmol N-胺乙基嗎啉溶于 20 mL無水CH3OH，滴加0.5 mL冰醋酸，緩慢加入1.5倍量NaBH3CN，室溫反應30 min,薄層色譜檢測，待反應完全后，調節(jié)pH 7，有白色沉淀析出，抽濾，將固體經柱層析分離，得化合物2d。

1.3 MTT法檢測體外抗腫瘤活性 取對數(shù)生長期的Hela及K562細胞接種于96孔培養(yǎng)板內，每孔約含4 000個細胞，置37℃，5%CO2細胞培養(yǎng)箱中培養(yǎng)。24 h后給藥組加入待測藥物，每組設3個平行孔，陰性對照組加入與給藥組等體積的溶劑，共孵育48 h后棄培養(yǎng)液，每孔加50 μL 1 mg/mL MTT 的PBS溶液，37℃孵育4 h，棄上清，每孔加入150 μL DMSO溶解甲臜顆粒，輕度振蕩溶解。以酶標儀490 nm下測定光密度值，用下面公式計算化合物對細胞生長的抑制率，并以SPSS13.0統(tǒng)計軟件計算IC50值，實驗平行3次。

抑制率＝（陰性對照組OD值－加藥組OD值）／（陰性對照組OD值－空白對照組OD值）×100%

2 結果

2.1 化合物的表征數(shù)據(jù)

1a：白色固體，產率 35%，m．p．145～146℃；1HNMR（400MHz，CDCl3）δ7．73（d，J＝8．2Hz，2H，H－2″，5″），7．42（d，J＝8．2Hz，2H，H－3″，4″），6．81（s，1H，H－5），6．53（s，1H，H－8），6．32（s，2H，H－2′，5′），6．01-5．94（s，2H，H－OCH2O－），5．43（dd，J＝6．9，4．4Hz，1H，H－4），4．63（d，J＝4．8Hz，1H，H－1），4．50（m，1H，H－11），3．95-3．87（m，1H，H－11），3．86（s，2H，H－Ar－CH2），3．81（s，3H，H－4′），3．76（s，6H，H－3′，5′），3．06 （m，2H，H－2，3），2．68（s，2H，H－2CH－），2．11-1．92 （m，4H，H－NCH2CH2N－），1．06（d，J＝6．6Hz，12H，H－2C（CH3）2）；HR－ESI－MS：m/z 674．3436 for［M＋H］＋（calcd for C38H48N3O8＋，674．3436）。

1b：白色固體，產率33%，m．p．173~174℃；1HNMR（400MHz，CDCl3）δ7．70（d，J＝8．3Hz，2H，H－2″，5″），7．43（d，J＝8．2Hz，2H，H－3″，4″），6．82（s，1H，H－5），6．55（s，1H，H－8），6．31（s，2H，H－2′，5′），5．98 （dd，J＝7．8，1．2Hz，2H，－OCH2O-），5．43（dd，J＝7．0，4．2Hz，1H，H－4），4．62（d，J＝4．5Hz，1H，H－1），4．50（dd，J＝9．2，6．9Hz，1H，H－11），3．93（dd，J＝25．3，15．9Hz，1H，H－11），3．81（s，3H，H－4′），3．76（s，6H，H－3′，5′），3．63（s，2H，Ar－CH2），3．10-2．93（m，2H，H－2，3），2．89（m，1H，N－CH－），2．70-2．51（m，2H，H－2?′），2．38（dd，J＝9．1，6．2Hz，6H，H－2?，6?，1?′），1．66-1．53m，4H，H－3?，5?），1．42（s，2H，H－4?），1．05-0．93（m，6H，－C（CH3）2）．HR－ESI－MS：m/z 700．3601 for［M＋H］＋（calcd for C40H50N3O8＋，700．3592）。

1c：白色固體，產率41%，m．p．156~157℃；1HNMR（300MHz，CDCl3）δ7．70（d，J＝8．3Hz，2H，H－2″，5″），7．37（d，J＝8．2Hz，2H，H－3″，4″），7．13（dd，J＝5．1，1．2Hz，1H，5?），6．92（dd，J＝5．1，3．4Hz，1H，4?），6．82（d，J＝3．4Hz，1H，H－3?），6．81（d，J＝3．5Hz，1H，H－5），6．54（s，H，H－8），6．29（s，2H，H－2′，5′），5．98 （dd，J＝5．3，1．2Hz，2H，H－OCH2O－），5．41（dd，J＝6．8，4．3Hz，1H，H－4），4．62（d，J＝4．7Hz，1H，H－1），4．49（dd，J＝9．1，7．1Hz，1H，H－11），4．09（m，1H，H－11），3．83（m，3H，H－4′，H－N－CH2－Ar），3．80（s，3H，H－4′），3．75（s，6H，H－3′，5′），3．04（t，J＝6．7Hz，2H，H－2，3），2．99-2．85（m，4H，H－NCH2CH2－）；HR－ESIMS：m/z657．2279 for［M＋H］＋（calcd for C36H37N2O8S＋，657．2265）。

1d：白色固體，產率42%，m．p．181~182℃；1HNMR（300MHz，CDCl3）δ7．77-7．61（m，2H，Ar），7．37（t，J＝7．3Hz，2H，Ar），6．79（s，1H，H－5），6．47（d， J＝19．8Hz，1H，H－8），6．29（s，2H，H－2′，5′），5．95（dd，J＝6．9，1．0Hz，2H，－OCH2O－），5．42（d，J＝3．6Hz，1H，H－4），4．59（d，J＝3．2Hz，1H，H－1），4．51-4．38（m，1H，H－11），3．93-3．82（m，1H，H－11），3．81-3．75（m，3H，H－4′），3．74（s，6H，H－3′，5′），3．58（s，2H，N－CH2－Ar），3．02（d，J＝9．6Hz，2H，H－2，3），2．77（d，J＝36．2Hz，4H），2．59（d，J＝18．1Hz，4H），2．54（s，3H，NCH3）．HR－ESI－MS：m/z630．2846 for［M＋H］＋（calcd for C35H40N3O8＋，630．2810）。

2a：白色固體，產率37%，m．p．138~140℃；1HNMR（300MHz，CDCl3）δ7．65（d，J＝15．5Hz，1H，HHC＝），7．40（d，J＝8．3Hz，2H，H－2″，5″），7．34（d，J＝8．2Hz，2H，H－3″，4″），6．80（s，1H，H－5），6．50（s，1H，H－8），6．40（d，J＝15．5Hz，1H，H－CH＝），6．27（s，2H，H－2′，5′），5．95（d，J＝1．1Hz，1H，－OCH2O－），5．91（d，J＝1．1Hz，1H，－OCH2O－），5．37（dd，J＝7．2，3．8Hz，1H，H－4），4．55（d，J＝4．1Hz，1H，H－1），4．50-4．36（m，1H，H－11），3．88（t，J＝9．6Hz，1H，H－11），3．78（s，3H，H－4′），3．72（s，6H，H－3′，5′），3．54（s，2H，Ar－CH2），3．06-2．95（m，2H，H－2，3），2．92（m，1H，H－N－CH－），2．42-2．29（m，2H，H－1?），1．37（s，2H，H－2?），1．22 （dt，J＝10．5，3．5Hz，6H，H－3?，4?，5?），0．97（dd，J＝18．7，7．0Hz，6H，H－（CH3）2），0．84（t，J＝6．7Hz，3H，H－6?）．HR－ESI－MS：m/z 684．3159 for［M＋H］＋（calcd for C40H48FN2O8＋，684．3144）。

2b：白色固體，產率39%，m．p．147~149℃；1HNMR（300MHz，CDCl3）δ7．64（d，J＝15．6Hz，1H，HHC＝），7．40（d，J＝8．2Hz，2H，H－2″，5″），7．32（d，J＝8．2Hz，2H，H－3″，4″），6．80（s，1H，H－5），6．47（s，1H，H－8），6．42（d，J＝15．6Hz，1H，H－HC＝），6．27（s，2H，H－2′，5′），5．95（d，J＝1．1Hz，1H，H－OCH2O－），5．92 （d，J＝1．1Hz，1H，H－OCH2O－），5．37（d，J＝3．9Hz，1H，H－4），4．56（d，J＝3．5Hz，H，H－1），4．48-4．38（m，1H，H－11），3．8（dd，J＝12．4，7．4Hz，1H，H－11），3．77（d，J＝3．7Hz，3H，H－4′），3．73（s，6H，H－3′，5′），3．57（s，2H，H－Ar－CH2），2．99（d，J＝10．8Hz，2H，H－2，3），2．9（m，1H，N－CH（CH3）2），2．62（dd，J＝9．2，5．9Hz，2H，H－2?′），2．40（dd，J＝8．9，5．8Hz，6H，H－2?，6?，1?），1．57（dd，J＝10．7，5．4Hz，4H，H－3?，5?），1．41（d，J＝4．4Hz，2H，H－4?），1．01（d，J＝6．6Hz，6H，H－（CH3）2）；R－ESI－MS：m/ z726．3767 for［M ＋H］＋（calcd for C42H52N3O8＋，726．3749）。

2c：白色固體，產率38%，m．p．165~167℃；1HNMR（300MHz，CDCl3）δ7．41（d，J＝15．6Hz，1H，HHC＝），7．34（d，J＝7．8Hz，2H，H－2″，5″），7．27（d，J＝9．5Hz，2H，H－3″，4′），7．10（d，J＝5．0Hz，1H，5?），6．86 （dd，J＝10．4，5．5Hz，3H，H－5，3?，4?），6．43（s，1H，H－8），6．44（d，J＝15．6Hz，1H，H－HC＝），6．27（s，2H，H－2＇，5），5．89（d，J＝12．2Hz，2H，－OCH2O－），5．34（s，1H，H－4），4．55（s，1H，H－1），4．36（s，1H，H－11），3．90（m，3H，H－11，H－NCH2－Ar），3．71（d，J＝8．4Hz，9H，H－3′，4′，5′），3．12（m，J＝6．4Hz，6H，H－2，3，N－CH2CH2－）；HR－ESI－MS：m/z 683．2433 for［M＋H］＋（calcd for C37H38N2O8＋，683．2422）。

2d：白色固體，產率30%，m．p．172～173℃；1HNMR（300MHz，CDCl3）δ7．58（d，J＝15．5Hz，1H，HHC＝），7．42（d，J＝8．1Hz，2H，H－Ar），7．33（d，J＝8．1Hz，2H，H －Ar），6．79（s，1H，H －5），6．53-6．45（d，15．5，1H，H－HC＝），6．44（s，1H，H－8），6．27（s，2H，H－2″，5″），5．92（d，J＝11．9Hz，2H，H－OCH2CH2O－），5．36 （dd，J＝7．4，4．4Hz，1H，H－4），4．54（d，J＝4．6Hz，1H，H－1），4．39（t，J＝8．0Hz，1H，H－11），3．86（d，J＝12．1Hz，3H，H－4，－NCH2－Ar），3．74（d，J＝4．3Hz，3H，H－4′），3．71（s，6H，H－3′，5′），3．67-3．61（m，4H，－CH2－N－CH2－），3．14-2．99（m，2H，H－2，3），2．77（t，J＝5．6Hz，2H，N－CH2CH2－），2．53（t，J＝5．7Hz，2H），2．39 （s，4H，H－CH2－O－CH2）．HR－ESI－MS：m/z686．3090 ［M＋H］＋（calcd for C38H44N3O9＋，686．3072）。

2.2 細胞毒性測定 所測試的8個化合物均顯示出不同程度的抑制Hela和抗K562的生長作用，其中1d和2b活性較強，且優(yōu)于陽性對照藥物依托泊苷（VP-16）。見表1。

表1 目標化合物對Hela和K562細胞增殖的抑制活性（±s,n=3）Tab 1 Inhibitory activity of target compounds against Hela celland K562 proliferation（±s,n=3）

表1 目標化合物對Hela和K562細胞增殖的抑制活性（±s,n=3）Tab 1 Inhibitory activity of target compounds against Hela celland K562 proliferation（±s,n=3）

化合物 IC50/(μmol/L）K562 Hela 1a ＞100 ＞100 1b 49.26 5.47 1c ＞100 7.16 1d 10.9 3.36 2a 3.09 82.4 2b 3.01 1.56 2c 5.34 ＞100 2d ＞100 4.78 VP-16 19.5 5.98

3 討論

3.1 合成方法 根據(jù)化學合成中的逆推法，計劃采用3種合成目標產物的方法，首先，由于4-甲酰基苯甲酸和4-甲酰基肉桂酸類化合物的甲酰基比較活潑，其羧基不能和氨基直接成酰胺，經縮合劑法或酰氯法成酰胺都失敗，故選擇化合物7和10為原料；其次，考慮如圖2所示合成化合物1a的方法，由于中間體6屬于氨基酸具有兩性（酸性和堿性），既能溶于酸又能溶于堿，另外此類化合物具有溶解性差、不易分離以及反應復雜的特點，因而多次實驗失敗。最后設計如圖2中所示路線，在氰基硼氫化鈉的催化下經還原胺化，采用“一鍋法”成功地合成仲胺和叔胺，其反應條件溫和，后處理簡單，產率高。

3.2 構效關系 化合物1d與2b比較，2b的活性較好，推測引入肉桂酰基具有較好的生物活性；化合物1d，2b對Hella和K562均顯示較好的活性，提示引入異丙基可能提高細胞毒活性。以上兩個系列化合物的構效關系正在進一步研究中。

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（2014－11－04收稿）

Synthesis and evaluation of novel podophyllotoxin derivatives as potential antitumor agents

SUN Qiang-wen1,2，WANG Jie1，CHEN Shou-qiang1，NIU Cong2，CAO Bo2,GAO Ying2,CHEN Hong1，2
（1.School of Pharmacy,Tianjin Medical University，Tianjin Key Laboratory on Technologies Enabling Development of Clinical Therapeutics and Diagnostics,Tianjin 300070，China；2.Department of Pharmacognosy，Logistic University of PAPF，Tianjin 300309，China）

Objective：To obtain novel podophyllotoxin derivatives with higher efficiency,lower toxicity and anti-multi-drug resistance.Methods：Derivatives of 4-formyl benzoicacid and 4-formyl-cinnamic acid in C-4 position of 4β-amino-pipodophyllotoxin were introduced;Hela cells and K562 were used to evaluate pharmacological activity in vitro.Results：Eight compounds by different methods were obtained,and all compounds were confirmed by MS and1HNMR validation.The compounds 1b,1d,2a and 2b had a good drug resistance in both Hela and K562 cell line.Conclusion：At C-4 position,podophyllotoxin introduced 4-formyl-benzoyl derivatives and 4-formyl-cinnamic acid derivatives can increase antitumor activities.

podophyllotoxin;benzoic acid;cinnamic acid;antitumor activity in vitro

R9

A

1006－8147（2015）04-0282-05

國家自然科學基金資助項目（30873363）；天津市應用基礎項目基金資助（08JCYBJC070000）

孫強穩(wěn)（1990-），男，碩士在讀，研究方向：天然產物結構改造；通信作者：陳虹，E-mail:chenhongtian06@163.com。