2型糖尿病管理策略對于腎臟危險因素的多向性效應

李嘉佩 王相清

中國醫學科學院北京協和醫學院北京協和醫院內分泌科

2型糖尿病管理策略對于腎臟危險因素的多向性效應

李嘉佩 王相清

中國醫學科學院北京協和醫學院北京協和醫院內分泌科

糖尿病腎病被定義為糖尿病合并蛋白尿（尿白蛋白＞30mg/24h）或腎功能損害（eGFR ＜60ml/min/1.73m2）或二者兼有。其金標準為腎臟活檢。但應注意，診斷需除外其他可能導致腎損害的病因，例如在無糖尿病視網膜病變時eGFR快速下降，或蛋白尿快速增多需考慮有無其他導致腎臟損害的原因。糖尿病腎病現已成為終末期腎臟病的首要原因。

糖尿病腎病的自然病程可分為幾個階段：初期表現為腎臟肥大和腎小球高濾過，之后可進展至微量白蛋白尿期（尿白蛋白30～300mg/24h）、大量白蛋白尿期（尿白蛋白＞300mg/24h），隨后為eGFR下降期，最終可至終末期腎病。然而，不是所有存在腎損害的病人都有蛋白尿，這挑戰了2型糖尿病患者蛋白尿出現在eGFR下降之前的觀點，或許揭示了糖尿病腎病的一個新表型。此外，也有報道，在血糖和血壓強化控制后微量白蛋白尿可恢復至正常尿蛋白。

慢性血糖升高在糖尿病腎病的病程中起了核心的作用，其他致心臟疾病的代謝異常（包括肥胖、收縮壓升高、腎小球高濾過、蛋白尿、血脂異常）也有一定的作用。和復雜的病因學一致，治療上也推薦多因素干預，包括生活方式干預（飲食、運動、戒煙）和血糖、血壓、血脂的藥物干預。關于血壓管理，特別推薦使用ACEI及ARBs，因其除了降壓還表現出顯著的腎臟保護作用，可延緩糖尿病腎病的進展。一些降糖藥也表現出針對糖尿病腎病危險因素的有利作用。以下就廣泛應用的降壓、降糖、降脂藥物對于腎臟危險因素的多向性作用進行綜述。

血糖控制

慢性高血糖導致腎臟糖毒性和不良的腎臟血流動力學效應，是糖尿病患者腎臟并發癥的根本原因。很多隨機臨床試驗顯示強化血糖控制對于2型糖尿病患者腎臟結局的影響。在UKPDS調查中，3876名新診斷2型糖尿病的患者被隨機分配至強化血糖控制組（HbA1c目標值7.0%）和非強化控制組（HbA1c目標值7.9%），10年后隨訪時和非強化控制組相比，強化治療組微血管并發癥持續減少。一項包括了28000位2型糖尿病患者的meta分析結果支持強化血糖控制對減少微量和大量尿蛋白的作用。對ADVANCE 試驗的再次分析中，強化治療組終末期腎病的發病率減低，6年監測期顯示這項獲益仍持續。應用二甲雙胍、磺脲類和胰島素可減少尿蛋白進而對腎臟有保護作用。但嚴格的血糖控制可能影響腎臟和心血管終點事件，ACCORD試驗（目標HbA1c＜6.0%）因增加心血管事件和全因死亡率在3.5年時被終止。目前指南推薦HbA1c目標為7.0%來預防和延緩2型糖尿病微血管并發癥。

體重

約80%的2型糖尿病患者是超重或肥胖的。除了高血糖，超重和肥胖可能和腎臟危險因素相關。2型糖尿病患者中，腹型肥胖是微量白蛋白尿發展的一個強烈預測因素。一項對超重和肥胖患者短期、非對照的小樣本研究的meta分析顯示，不論受試者是否合并糖尿病，體重下降對腎臟結局有改善，每公斤體重的下降對應尿微量白蛋白下降1.1mg。Look AHEAD試驗入組5145位2型糖尿病患者，隨訪8年中，平均體重下降4kg，高風險慢性腎臟病的發生率減少31%。通常認為，應用磺脲類、噻唑烷二酮類和胰島素會增加體重，而二甲雙胍及DPP-4抑制劑不增加體重。GLP-1受體激動劑可使2型糖尿病患者體重減少，可能與其抑制卡路里攝入有關。研究顯示SGLT-2抑制劑也可以減輕體重，可能與最初的利尿作用和持續的尿糖排出增加有關，但該作用可被長期應用SGLT-2抑制劑導致攝入增加所減弱。

系統性高血壓

2型糖尿病患者和合并存在糖尿病腎病患者發生系統性高血壓的風險更高，這些患者對于血壓誘導的腎小球損害更敏感。血壓控制減少了心血管事件的發生，同時延緩了糖尿病腎病的自然病程。UKPDS和ADVANCE研究顯示，對于延緩2型糖尿病患者腎臟損害，嚴格的血壓控制和嚴格的血糖控制同等重要。盡管降低血壓的益處已被廣泛重視，但血壓目標值還有待商榷。有研究顯示血壓低于130/80mmHg是糖尿病患者合適的目標值。然而，一項納入2272名患者的meta分析顯示，血壓控制于130/80mmHg以下與更高標準相比無明顯獲益，ACCORD研究還揭示了嚴格血壓控制標準的更多嚴重不良反應，包括急性腎衰竭和電解質紊亂。KDIGO現在推薦血壓目標值140/90mmHg，ADA推薦舒張壓小于80mmHg，歐洲高血壓協會和歐洲心臟病協會推薦舒張壓小于85mmHg?？紤]診室內測量的血壓值參考價值有限，故推薦進行24小時動態血壓監測。

除了生活方式干預，降壓藥物治療是必要的，尤其是腎功能不佳時。在糖尿病合并慢性腎臟病的患者中，RAAS抑制劑顯示了超越降壓能力的腎臟保護作用，在尿蛋白正常的2型糖尿病患者中也可減少尿蛋白。利尿劑及限鹽飲食提高了RAAS抑制劑減少尿蛋白的效能，增加了其腎臟獲益。除了ACEI及ARB，醛固酮拮抗劑也可減少2型糖尿病患者尿蛋白排除率，但需關注其導致高鉀血癥的風險。降糖藥物中，二甲雙胍和磺脲類藥物不會引起血壓變化，但噻唑烷二酮類具有降壓作用，可能可以延緩糖尿病腎病的進展。一項包括12469位糖尿病患者的meta分析顯示，和其他降糖藥及安慰劑相比，GLP-1受體激動劑可減低收縮壓。一項對27項隨機臨床試驗的meta分析顯示，SGLT-2抑制劑同樣降低受試者收縮壓和舒張壓。盡管降糖藥的降壓效果可能提升腎臟結局，但目前仍缺乏相關數據的證據支持。

腎小球超濾過和蛋白尿

腎小球超濾過被定義為eGFR大于125～140ml/ (min·1.73m2)，有研究顯示eGFR增加和蛋白尿進展相關。蛋白尿增多的臨床意義在于可被用作腎臟保護措施的靶點和監測值。相關臨床試驗顯示，蛋白尿最初減少的程度越大，治療過程中終末期腎病的風險越低。eGFR和糖尿病患者病死率之間的U形曲線揭示其和死亡率相關。RAAS抑制劑、激素治療或低蛋白飲食可減少蛋白尿以保護腎臟。但雙重RAAS阻斷除了減少尿蛋白及降壓之外，沒有其他額外的腎臟和心血管獲益?？赡艿脑蚴请p重RAAS阻滯導致諸如高鉀血癥、低血壓、急性腎損傷等，打破了血壓、蛋白尿與心血管及腎臟結局之間的聯系?？偟膩碚f，臨床證據顯示腎小球超濾過可導致糖尿病患者腎臟損傷，RAAS抑制劑可起到腎臟保護作用，這可能由尿蛋白減少所介導。在2型糖尿病患者中，應用羅格列酮可降低eGFR、減少尿蛋白，賴脯胰島素可降低餐后eGFR。數個臨床試驗證實了GLP-1類似物、DPP-4抑制劑、SGLT-2抑制劑可減輕腎小球高濾過、減少尿蛋白。

血脂異常

2型糖尿病患者通常合并血脂異常，包括高TG、低HDL-C和高LDL-C血癥。關于腎臟風險，數個2型糖尿病觀察性研究的綜述展示了血脂異常與糖尿病腎損害及終末期腎病的關系。有研究顯示HDL-C水平的降低和蛋白尿的增加有關，也有研究顯示LDL-C水平高則終末期腎病的風險高。血脂異常導致腎損害原因仍未闡明，但是一些動物實驗的結果顯示了病理學上腎小球脂質沉積類似于血管壁上的粥樣斑塊，這可能是其導致腎臟損害的原因。在糖尿病患者中，應用他汀類進行血脂管理可以減少心血管發病率及死亡率。兩項獨立的臨床試驗的meta分析顯示了他汀類藥物可減少蛋白尿。在糖尿病和大量蛋白尿的患者中進行PLANET-1試驗結果顯示，阿托伐他汀減少了蛋白尿，而羅蘇伐他汀降低了eGFR。在FIELD試驗中，和安慰劑相比，應用非諾貝特治療5年后可使尿蛋白減少14%，同時和eGFR下降減慢相關。但對終末期腎病的影響缺乏數據。數種降糖藥物可以改善脂代謝，聯合目前降脂治療后可能對腎臟有重要作用：應用二甲雙胍或二甲雙胍和磺脲類聯合應用可以顯著降低空腹TC、LDL-C、TG的水平。在ORIGIN研究中，和口服降糖藥相比，甘精胰島素可以降低HDL-C和TG的水平。吡格列酮可以降低TG和增加HDL-C的水平。GLP-1受體激動劑和DPP-4抑制劑可以降低TG和LDL-C的水平。SGLT-2抑制劑的臨床試驗提示其可導致血脂變化，但數個試驗結果并不一致。

對高血糖和系統性高血壓這兩個主要腎臟危險因素的干預和RAAS抑制劑的應用有助于腎臟結局的改善。目前關注較少的危險因素的處理，包括肥胖、腎小球超濾過、蛋白尿和血脂異常，有益于預防2型糖尿病患者發生糖尿病腎病。部分降糖藥物顯示了指向腎臟危險因素的有利作用，但尚缺乏循證數據的支持?？傊?，尚需開展針對腎臟危險因素干預的大型臨床試驗，以進一步評估相關藥物對腎臟結局的影響。

【專家點評】

點評專家：趙維綱

中國醫學科學院北京協和醫學院北京協和醫院內分泌科

趙維綱 醫學博士，北京協和醫院內分泌科主任醫師，協和醫學院教授、博士生導師，中國老年保健醫學研究會老年內分泌與代謝分會常委、中國老年學學會老年醫學委員會內分泌代謝專家委員會委員、中國婦幼保健協會圍產營養與代謝專業委員會專家委員、北京醫學會糖尿病學會副主任委員，中國藥監局新藥及器械審評專家，中華臨床營養雜志總編輯、北京醫學雜志副總編輯，以課題負責人或課題副組長承擔國家十一五、十二五重大新藥創制科技重大專項、北京市科委、北京市自然基金等多項課題。

糖尿病腎病是血糖長期控制不佳導致的糖尿病慢性并發癥之一，已經逐漸成為各個國家終末期腎病的主要病因，嚴重影響患者的生活質量和壽命。早期的診斷和綜合性的治療對于延緩糖尿病并發癥的發生具有重要臨床意義。柳葉刀發表的這篇文章，綜述了糖尿病腎臟損害的多種影響因素和降糖藥物對腎臟的不同作用，引用了包括UKPDS、Steno-2、ADVANCE、ACCORD、RENAAL等多項臨床前瞻性大規模研究，對控制包括血糖、血壓、血脂、肥胖等在內的多種腎臟危險因素對腎臟結局的影響進行了客觀的評價，并就不同治療方案對體重、血壓、尿蛋白、腎小球濾過率等腎臟危險因素的影響進行了較深入的分析。同時，文章對臨床管理過程中，用以預防及延緩糖尿病腎臟損害的監測項目及控制目標進行了詳細的整理，對于臨床新發糖尿病患者腎臟危險因素的評估，以及進一步選擇綜合治療方案具有重要的指導意義。

10.3969/j.issn.1672-7851.2015.06.003 Marcel H A Muskiet, Lennart Tonneijck, Mark M Smits, et al. Pleiotropic eff ects of type 2 diabetes management strategies on renal risk factors. Lancet Diabetes Endocrinol,2015,3:367-381.