細節決定成敗—論新診斷2型糖尿病的短期胰島素強化治療策略

劉烈華 李延兵

中山大學附屬第一醫院內分泌科

細節決定成敗—論新診斷2型糖尿病的短期胰島素強化治療策略

劉烈華 李延兵

中山大學附屬第一醫院內分泌科

Stretegies for Short-term Intensive Insulin Therapy in Patients with Newly Diagnosed Type 2 Diabetes : Focus on Pivotal Details

劉烈華 內分泌學博士，中山大學附屬第一醫院主治醫師，主要研究方向為2型糖尿病的早期干預、DPP-4與糖尿病等，主持參與多項國家自然科學基金及省市科研項目，在多個SCI收錄雜志發表論著10余篇。

隨著經濟飛速發展，我國新發糖尿病的人數也呈迅猛升高的態勢，最新的流行病學調查結果顯示，2型糖尿病的患病率已近十分之一[1]。與西方國家相比，我國2型糖尿病患者具有獨特的特征：第一，在診斷時，我國2型糖尿病患者的平均BMI僅約25kg/m2左右，遠較西方國家的＞30kg/m2為低[1]；第二，我國新診斷2型糖尿病患者存在突出的β細胞功能缺陷。據估計，空腹血糖＜6.9mmol/L及空腹血糖＜9.7mmol/L的中國新診斷2型糖尿病患者，其以早期時相胰島素分泌評估的β細胞功能已經分別降至正常對照的1/4和1/20。這說明，針對胰島β細胞功能缺陷的干預，應當作為新診斷2型糖尿病處理的關鍵進行考慮[2]。此外，我國的飲食結構以碳水化合物供給能量為主，而碳水化合物來源中又以高升糖指數的白米等精制的主食為首，這種飲食結構很容易造成餐后的高血糖，增加β細胞的負擔；餐后血糖升高，也是我國2型糖尿病患者血糖譜的一項重要的特征[1]。對新診斷2型糖尿病患者人群的干預，也應該充分地考慮到這些特征。

在診斷伊始就進行短期的胰島素強化干預治療可顯著改善胰島β細胞的分泌功能，并在超過一半的患者中可誘導血糖緩解（不使用口服降糖藥物血糖仍可達到滿意控制）[3]，因此這一療法受到了廣泛的重視，并已被我國最新的2型糖尿病防治指南列為新診斷患者的可選治療手段之一[4]。然而，這一療法在推廣應用方面，還不能讓人滿意。究其根源，除了醫師及患者的舊有觀念—胰島素必須在病程晚期才能應用—需要更新外，很重要的原因是醫師對于如何在新診斷患者中進行強化治療，還缺乏整體的認識；對于強化治療的技術細節，還沒有把握。本文將結合最新的文獻以及本單位在此方向多年實踐所積累的經驗，對新診斷2型糖尿病的胰島素強化治療策略作一綜述，為這一療法的臨床應用提供參考。

選擇合適的人群

圖1 強化治療過程中的胰島素輸注譜

近年來，2型糖尿病的個體化治療在各大指南和共識意見中均受到了強調。如ACCORD研究、VADT研究等大型臨床研究顯示，強化血糖控制并非在所有患者中均能獲益，在病程較長、基線情況較復雜、心血管疾病風險較高的患者中，過低的血糖控制甚至可能是有害的[5,6]。采用強化治療，必須充分權衡利弊和風險。長期強化血糖控制的并發癥獲益，通常需要長達十年方可顯現（心血管事件的獲益甚至可能需要20年）[7]；而強化治療需要患者具備較強的自我管理能力、學習能力，并可能在短期內存在一定的低血糖風險，在作出強化治療的決策之前，必須對患者的病情程度、胰島功能及胰島素抵抗情況、并發癥情況進行全面的了解和評估，以期作出最有利的選擇。在強化前所需進行的評估，本刊有專文論述，此處不予贅言。

目前對于早期胰島素強化的適應證和禁忌證，還沒有完全的定論。一般認為，年齡較輕、基線肥胖或胰島素抵抗程度較重、一般情況好、低血糖風險及心血管風險較小、預期壽命較長的患者，更可能從強化治療中獲益。對于年齡較大（如＞70歲）、既往有心腦血管疾病史（或有明確的輔助檢查證據）、嚴重的慢性并發癥或伴發疾病者，應慎用或不采用胰島素強化降糖治療，這些患者的降糖目標本就應適當放寬，以避免低血糖等不良事件的發生。

在我國2013版2型糖尿病防治指南中建議，在診斷時空腹血糖＞11.1mmol/L，或糖化血紅蛋白＞9%的患者中可進行胰島素強化治療[4]。誠然，這一建議的根據是該部分患者的胰島功能較差、糖毒性作用明顯，強化治療對胰島β細胞功能的恢復具有更重大的意義。然而這并不意味著血糖稍低的患者不能進行胰島素強化治療。事實上，我們在一項亞組分析中，發現基線空腹血糖在7～11.1mmol/L的患者與空腹血糖＞11.1mmol/ L者相比，胰島素強化治療后1年緩解率更高，1年隨訪時胰島素第一時相分泌也更佳。這說明空腹血糖在7～11mmol/L的患者也可從早期強化治療中獲益[8]。在實際操作中，應結合患者的具體情況進行分析，不必過于拘泥。

制定合理的方案

強化治療期間的生活方式干預

飲食結構的調整和運動，是所有糖尿病患者治療的基石。在胰島素強化治療期間，飲食和運動調整顯得尤為重要。生活方式的改變是和胰島素的使用相互適應的，進餐和活動量的大幅變異，往往造成胰島素調整的困難和血糖的波動，最終導致治療的失敗。初診的患者對于糖尿病管理的知識相對缺乏，這要求治療團隊在治療前和治療過程中對患者進行系統的指導教育，教育的內容應包括飲食及營養知識、如何進行合適的運動，以及出現低血糖后的處理。

對于新診斷2型糖尿病的飲食、運動干預細節，本刊已有專文論述。在治療過程中有幾點成敗攸關的注意事項：（1）在治療團隊中應有營養師的參與，對醫師開具的營養處方進行把控，以確?；颊叩纳攀撤弦蟆＃?）醫師在治療期間除了關注血糖與胰島素之間的關系、作出迅速的調整外，應當對患者的飲食及運動情況進行詳細的觀察和記錄，并及時作出指導。（3）由于治療期間的飲食及運動習慣可能與患者的院外生活大相徑庭，尤其是治療初期因熱量控制可能產生顯著的饑餓感，醫師應注意加強溝通和知識傳授，避免患者不適當的加餐，加快其對治療的適應。

初始劑量的設置

既往對糖尿病胰島素治療的經驗多來源于1型糖尿病和長病程的2型糖尿病。作為一般性的原則，在我國2014年的胰島素泵治療指南中建議，2型糖尿病患者（不論病程）起始的全日胰島素總量可按照0.5～1.0 U/kg體重給予，其中基礎胰島素和餐時胰島素大致按照1:1進行分配。當然，將這一建議應用于新診斷2型糖尿病患者的胰島素泵強化治療中也是可行的。但是如前文所述，我國的2型糖尿病患者具有較鮮明的特色；而作為新診斷的2型糖尿病患者而言，其胰島功能紊亂及胰島素抵抗的程度也與長病程患者有顯著的不同，故其胰島素劑量的設定和調整，也應當有其獨特之處。

為了探索新診斷2型糖尿病患者胰島素的用量規律，我們總結了2007-2013年在我中心104例接受短程胰島素泵強化治療的新診斷2型糖尿病患者的數據（圖1，A-D）[9]。這些患者的基線BMI為25.3±3.0kg/ m2，基線糖化血紅蛋白為10.9%±2.1%。我們發現，在血糖達標（定義詳見下文）當日，胰島素的總用量為56.6±16.1U(0.82±0.20U/kg)，其中基礎胰島素總量25.2±7.7U(0.37±0.11U/kg)，三餐追加總量30.0±10.3U(0.46±0.17U/kg)。采用多元回歸模型，我們得到了一個用以估算達標所需胰島素總量的的公式：

每日總量（U）=0.35×體重(kg)+2.05×空腹血糖(mmol/L)+4.24×甘油三酯(mmol/L)+0.55×腰圍(cm)-49.1

采用這一公式所估算得到的總量與實際的用量吻合度良好。為了避免低血糖，可以將此劑量的70%～80%設定為初始胰島素用量。由圖1可見，基礎胰島素可設為24小時均勻分配，三餐前胰島素的比例也大致為1∶1∶1。此外，如果患者在上泵即刻的血糖顯著升高（≥13.9mmol/L），可額外給予2～4U的負荷劑量，以使血糖較快接近所需的目標。

血糖在治療過程中的迅速、安全及持續的達標對于早期胰島素強化療效是至關重要的。治療的目標是血糖的“正常化”，即空腹血糖4.4～6.1mmol/L，餐后2小時血糖4.4～7.8mmol/L。血糖正?；哪康?，是使內源性胰島素被外源性胰島素輸注完全替代或接近完全替代，從而減少β細胞的分泌負擔，減輕糖毒性、β細胞的內質網應激及氧化應激等損傷因素的作用，促使β細胞的自我修復，甚至使一部分發生退化的β細胞（退分化）重新恢復正常的胰島分泌功能（再分化）[10]。達到這一目的的關鍵，是治療期間的密切的血糖監測及積極的胰島素劑量調整。

在強化治療期間，應當如何進行指尖微量血糖監測，目前還沒有定論。一般而言，胰島素注射次數越多，就需要越頻繁的血糖監測，以應對血糖的高低波動。我們建議，每日至少監測4次以上的血糖，監測時點應該包含空腹血糖和三餐餐后2小時血糖。對住院強化治療患者常規做法是強化期間每日監測7點血糖：空腹血糖，三餐前及三餐后2小時血糖，睡前血糖。如患者存在低血糖傾向或空腹高血糖，還應加測凌晨3am血糖?；颊叱霈F低血糖的臨床表現時，應當隨時進行血糖監測。如果有條件，可進行動態血糖監測，可對胰島素劑量進行實時的調整。

表1 胰島素調整的一般原則，修改自中國胰島素泵治療指南2014版

強化治療期間的胰島素方案并不是固定不變的。在治療的早期，常需增加胰島素的用量以使血糖達標。在達標后，由于高血糖對胰島素敏感性的影響被解除，大部分患者的胰島素用量可出現持續下降的趨勢，下降的速度大致為1.4±1.0U/天(0.02U/kg/天)，基礎胰島素和餐時胰島素的下降幅度大致是平行的（圖1A）。因此，在治療過程中，胰島素的劑量應該依照此規律，在密切的血糖觀察下每日進行調整。胰島素調整的一般性原則如表1所示。

堅持長久的干預（飲食、運動和隨訪）

短期強化治療的療程目前也還沒有定論，2周至3個月均有報道[11]。長期胰島素可能帶來體重增加等副作用，因而并不推薦超過3個月的方案。目前較為廣泛接受的意見是，血糖達標后，維持接近正常的血糖2周后停用胰島素。在強化后若僅僅采用飲食運動控制，絕大部分患者（約80%）能維持血糖在理想的水平內。（空腹血糖＜7mmol/L，餐后2小時血糖＜10mmol/ L,A1C＜7%），稱為血糖緩解。然而，必須指出的是，短期胰島素強化治療并不能治愈2型糖尿病。強化治療后約有80%左右的患者能獲得即時的血糖緩解，然而緩解率隨著時間的推移逐漸下降，在治療后1年，緩解率約為50%；維持2年緩解者約占40%，極少患者能維持8年以上的緩解[12,13]。因此，在治療后仍應要求患者堅持良好的生活方式，同時密切的隨訪和及時的處理都是必須的。

既然強化治療后，緩解率隨著時間的推移逐漸下降，為了增加血糖的長期控制率，鞏固強化治療的效果，是否需要聯用口服降糖藥物、聯用何種藥物、何時進行藥物聯用，是一系列嶄新的話題，這方面的文獻報道不多。在一項隨機對照研究中[14]，我們將160例新診斷2型糖尿病患者隨機分為單純胰島素泵組、胰島素泵聯用α硫辛酸組、胰島素泵聯用二甲雙胍組和胰島素泵聯用羅格列酮組，α硫辛酸2周，二甲雙胍及羅格列酮療程持續至停泵后3個月。初步的結果發現，聯用二甲雙胍治療可更顯著地改善停藥后的胰島功能指標（AIR及HOMA-B），而聯用羅格列酮則可更顯著地改善胰島素抵抗的指標，如HOMA IR和骨骼肌內的脂肪含量。聯用二甲雙胍或羅格列酮治療的患者，在停泵3月時維持滿意血糖控制的比例與停泵后單純進行生活方式調整的患者相比有升高的趨勢，然而這一趨勢沒有達到統計學差異。我們還嘗試了GLP-1類似物利拉魯肽的短期聯用方案。但是，結果讓人略感失望：使用GLP-1類似物盡管在治療期間能更好地改善β細胞功能，然而在停藥后，這一獲益迅速喪失，血糖水平也顯著反彈[14]。就現有的數據來看，使用胰島素增敏劑作為胰島素泵強化治療的聯合或序貫治療，或是較好的選擇。

總結與展望

在2型糖尿病的早期進行的短程胰島素強化治療誕生至今已有接近20年的歷史。盡管在許多方面仍有待闡明及改進，這一療法給患者帶來的獲益是實實在在的，具有推廣的價值。其中成敗關鍵，在于醫療團隊對于這一療法的深刻理解，以及對治療過程中細節的把控。強化治療是2型糖尿病治療的良好開端，血糖的長治久安，則需要醫患雙方的密切配合和共同努力。

1 Yang W, Lu J, Weng J, et al. Prevalence of diabetes among men and women in China. N Engl J Med,2010,362(12):1090-1101.

2 中國胰島素分泌研究組. 中國新診斷2型糖尿病胰島素分泌和胰島素抵抗特點調查. 中華內分泌代謝雜志,2008,24(3):256-260.

3 Weng J, Li Y, Xu W, et al. Effect of intensive insulin therapy on beta-cell function and glycaemic control in patients with newly diagnosed type 2 diabetes: a multicentre randomised parallel-group trial. Lancet,2008,371(9626):1753-1760.

4 中國2型糖尿病防治指南(2 0 1 3年版). 中華糖尿病雜志，2014,6(7):447-498.

5 Duckworth W, Abraira C, Moritz T,et al. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med, 2009,360(2):129-139.

6 Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med, 2008,358(24):2545-2559.

7 Holman RR, Paul SK, Bethel MA, et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med, 2008,359(15):1577-1589.

8 李延兵， 曾龍 ， 時立新， 等. 早期強化治療對不同血糖水平新診斷2型糖尿病患者胰島β細胞功能和預后的影響. 中華內科雜志, 2010,49(1):9-13.

9 Liu L, Ke W, Wan X, et al. Insulin requirement profiles of short-term intensive insulin therapy in patients with newly diagnosed type 2 diabetes and its association with long-term glycemic remission. Diabetes Res Clin Pract,2015,108(2):250-257.

10 Wang Z, York NW, Nichols CG, et al. Pancreatic beta cell dedifferentiation in diabetes and redifferentiation following insulin therapy. Cell Metab,2014,19(5):872-882.

11 Weng J, Retnakaran R, Ariachery CA, et al. Short-term intensive insulin therapy at diagnosis in type 2 diabetes: plan for filling the gaps. Diabetes Metab Res Rev, 2014 Sep 8 [Epub ahead of print]

12 Kramer CK, Zinman B, Retnakaran R. Short-term intensive insulin therapy in type 2 diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol,2013,1(1):28-34.

13 Li Y, Xu W, Liao Z, et al. Induction of long-term glycemic control in newly diagnosed type 2 diabetic patients is associated with improvement of beta-cell function. Diabetes Care, 2004,27(11):2597-2602.

14 Huang Z, Wan X, Liu J, et al. Short-term continuous subcutaneous insulin infusion combined with insulin sensitizers rosiglitazone, metformin, or antioxidant alpha-lipoic acid in patients with newly diagnosed type 2 diabetes mellitus. Diabetes Technol Ther, 2013,15(10):859-869.

10.3969/j.issn.1672-7851.2015.06.008