新診斷2型糖尿病早期胰島素聯合強化治療后獲得長期血糖緩解2例

柯偉健 李延兵

中山大學附屬第一醫院內分泌科

新診斷2型糖尿病早期胰島素聯合強化治療后獲得長期血糖緩解2例

柯偉健 李延兵

中山大學附屬第一醫院內分泌科

Long-term Glycemic Remission Achieved by Short-term Intensive Combination Insulin Therapies in Newly Diagnosed Type 2 Diabetes: A Report of 2 Cases

柯偉健 醫學博士，中山大學附屬第一醫院內分泌科醫師，主要從事短期胰島素聯合治療的研究，相關論著被J Diabetes Res和Diabetes Res Clin Pract接收及發表。

病例1

患者男，35歲，因“口干、多飲2周”入院?；颊哂?周前無明顯誘因開始出現口干、多飲，無多尿，在當地門診查空腹血糖（FPG）9.9mmol/L，糖化血紅蛋白（HBA1c）14.0%，未予重視；2天前來我院查FPG 15.9mmol/L，餐后2小時血糖（2hPPG）19.7mmol/L，HBA1c 13.8%，空腹C肽1.110 nmol/L，以“2型糖尿病”收入我科?；颊咂鸩∫詠?，無四肢肢端麻木、疼痛，無皮膚針刺感、燒灼感，無視物模糊，無發熱、咳嗽、咳痰，無惡心、嘔吐，無心悸、氣促，無腹痛、腹脹、便秘，無尿頻、尿急、尿痛，無排泡沫尿，無雙下肢浮腫，精神、食欲、睡眠一般，大小便正常，近3月體重較前減輕7.5Kg。既往史無特殊，吸煙20支/天×10年，未戒煙，無飲酒嗜好；家族史無特殊，診斷為“2型糖尿病”。入院后查：

FPG 10.3mmol/L，2hPPG 13.1mmol/L，HbA1c 13.7%，靜脈葡萄糖耐量試驗（IVGTT） 0-1-2-4-6-10min胰島素：7.90-6.90-5.70-4.50-3.60-3.10uU/ml，計算得急性胰島素反應（acute insulin response，AIR）為33.60 uU·min/ml；總膽固醇（TC）4.8mmol/L，甘油三酯（TG）1.87 mmol/ L，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）3.39mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）0.78mmol/L；胰島相關抗體陰性，余尿常規、肝腎功能、糖尿病相關并發癥篩查未見明顯異常。予持續皮下胰島素輸注治療（continuous subcutaneous insulin infusion，CSII）聯合二甲雙胍（格華止）0.5 tid、吡格列酮（艾可拓）30mg qd控制血糖并對患者進行每日7次的血糖監測（空腹、早餐后2小時、午餐前、午餐后2小時、晚餐前、晚餐后2小時、睡前），CSII起始胰島素劑量為0.7u/kg，患者在開始降糖治療后1天血糖達到控制目標（空腹血糖4.4～6.0mmol/L，餐后2小時血糖4.4～8.0mmol/L），其后CSII維持治療14天，根據血糖水平調整胰島素用量，至停用CSII前胰島素劑量為0.34u/kg。停止CSII治療后，繼續使用二甲雙胍（格華止）0.5 tid、吡格列酮（艾可拓）30mg qd，總療程90天，其后患者僅靠飲食運動控制，血糖在后續1年的隨訪能維持緩解（FPG＜7mmol/L及HbA1c＜7%）?；€時、停止CSII治療、停藥（二甲雙胍和吡格列酮）、停藥1年后血糖控制、胰島功能情況如表1所示。

表1

病例2

患者女，53歲，因 “體檢發現血糖升高半月，口干、多飲1周”入院?；颊呷朐呵鞍朐峦庠后w檢時發現空腹血糖升高，達9.7mmol/L，當時未予處理。1周來自覺口干、飲水量較前增多，為求進一步診治于2012 年12月24日入我科。本次起病來，無視力模糊，無多尿、夜尿增多，無進食增多、消瘦，無四肢感覺異常、頭暈、頭痛，無心悸、胸痛等。無發熱、咳嗽、咳痰，無腹痛、腹脹、腹瀉，無尿頻、尿急、尿痛，無雙下肢水腫。近期體重無明顯下降。既往史方面，患者2年前發現“高血壓病”，血壓最高190/100mmHg，現服用“比索洛爾2.5mg qd，苯磺酸氨氯地平5mg qd”控制血壓，平素血壓控制在125～140/80～90mmHg；半月前體檢發現血脂升高、尿酸高。個人史、家族史無特殊。查體：身高 1.62m，體重 67Kg，BMI 26kg/m2，心肺腹查體未見異常。診斷為“1.2型糖尿病，2.高血壓病3級 很高危組”。入院后查：FPG 8.8mmol/L，HbA1c 8.7%，IVGTT 0-1-2-4-6-10min：10.10-11.90-12.10-10.10-9.30-11.80uU/ ml，AIR 5.80 uU·min/ml；TC 5.3mmol/L，TG 0.82mmol/L，LDL-C 3.44mmol/L，HDL-C 1.46mmol/L；胰島相關抗體陰性，余查尿常規、肝腎功能、糖尿病相關并發癥篩查未見明顯異常。予CSII聯合西格列汀（捷諾維）100mg qd控制血糖并對患者進行每日7次的血糖監測。CSII起始胰島素劑量為0.7u/ kg，患者在開始降糖治療后1天血糖達到控制目標，在CSII維持治療的14天內，根據血糖調整胰島素劑量，胰島素劑量逐步減量至停用CSII前用量為0.17u/kg。停止CSII治療后，繼續使用西格列汀90mg qd，總療程90天，其后患者僅靠飲食運動控制，血糖在后續1年的隨訪能維持緩解（FPG＜7mmol/L及HbA1c＜7%）?；€時、停止CSII治療、停藥（西格列汀）、停藥1年后血糖控制、胰島功能情況如表2所示。

討論

隨著生活水平的提高和生活方式的改變，糖尿病已成為最常見的代謝障礙疾病，最新的調查顯示我國成人糖尿病的患病率已達11.6%，而作為糖尿病后備軍——糖尿病前期的患病率更高達50.1%，也就是說估算我國約有1.14億糖尿病患者，其中確診糖尿病的患者中僅有25.8%的患者接受降糖治療，而這些接受治療的患者僅有36.7%血糖控制達標[1]。糖尿病作為慢性進展性疾病，隨著血糖的惡化，慢性并發癥逐漸出現，由此產生的失明、腎功能衰竭、心腦血管疾病等給公共醫療衛生事業帶來沉重的負擔，2007年我國糖尿病及相關并發癥所帶來的醫療費用為3220億美元，而到2030年則預計會上升至5850億美元[2]。這些觸目驚心的數據告訴我們糖尿病的治療任重道遠。

表2

目前認為2型糖尿病的兩個主要病理生理機制是胰島β細胞功能缺陷和胰島素抵抗，在確診2型糖尿病時，患者的胰島β細胞功能已經衰竭近一半，隨著病程的進展，胰島素抵抗的存在，胰島β細胞功能進一步衰竭[3]。傳統的階梯治療模式——先飲食、運動控制，隨著血糖的升高加用一種到多種口服降糖藥物以及最終的胰島素治療的模式，干預方案調整常滯后于血糖的惡化，往往不能有效遏制血糖水平的進行性升高，致使胰島β細胞功能進行性下降，疾病持續進展。所以糖尿病的治療應該由這種以控制血糖為中心的模式轉變為關注胰島β細胞功能保護和改善胰島素抵抗，從而延緩疾病的進展和慢性并發癥的發生發展。

我們早在2001年就開展了新診斷T2DM的短期胰島素強化治療，入選的138例患者FPG均大于11.1mmol/ L，予以為期2周的CSII治療作為胰島素強化方案，經過強化治療后，不僅高血糖狀態得以緩解，也明顯改善了HOMA B、AIR、胰島素原/胰島素比值（PI/ I）等胰島β細胞功能指標，反映胰島素抵抗的HOMA IR也有所下降，隨訪中發現分別有47.1%和42.3%的患者獲得了12月、24月的“無藥緩解期”[4]。后續我們開展了多中心隨機對照研究，探討短期胰島素強化治療（CSII與每日多次胰島素注射[multiple daily injections，MDI]）與常規口服降糖方案對新診斷T2DM患者胰島β細胞功能和長期血糖緩解的作用，結果提示短期胰島素強化治療組較口服降糖藥組的1年“無藥緩解率”更高，CSII為51.1%，MDI為44.9%，而且這些患者胰島素第一時相分泌（AIR）保留得更好[5]。一項納入了7項T2DM早期強化治療研究的meta分析提示2～3周的的胰島素強化治療能明顯改善新診斷T2DM患者的胰島β細胞功能，能使46.3%的患者獲得1年的無藥血糖控制[6]。新診斷T2DM患者早期使用短期胰島素強化治療尤其是CSII通過改善“糖毒性”和“脂毒性”，針對胰島β細胞功能和胰島素抵抗這兩個主要病理生理機制，明顯延緩了糖尿病病情進展。這些研究結果奠定了強化血糖控制在T2DM治療中的重要地位，2013年版《中國2型糖尿病防治指南》明確了胰島素強化治療的地位，若患者在診斷糖尿病時HbA1c大于9%則可開始胰島素強化治療。

然而，胰島素強化治療對胰島素抵抗改善的作用有限。我們繼續探討了CSII聯合口服藥物的短期強化治療。CSII聯合二甲雙胍或羅格列酮對新診斷T2DM患者進行強化治療的研究結果顯示，CSII聯合二甲雙胍患者的AIR、HOMA B改善更為明顯，兩組患者HOMA IR改善是相似的，考慮是由于二甲雙胍減少肝臟葡萄糖輸出的作用導致空腹血糖相對更低，減輕肝臟胰島素抵抗，使AIR改善更明顯，通過磁共振氫質子波譜成像（1H-MRS）檢測患者比目魚肌、脛骨肌中的骨骼肌細胞內脂肪（IMCL）含量以評價骨骼肌胰島素抵抗時發現，CSII聯合羅格列酮的患者IMCL改善幅度更大[7]。二甲雙胍以改善肝臟胰島素抵抗為主，而噻唑烷二酮類（TZD）藥物以改善骨骼肌胰島素抵抗為主，二者結合理論上能更好地改善胰島素抵抗。病例1的患者在CSII基礎上，聯用二甲雙胍、吡格列酮共90天，患者胰島β細胞功能較基線時有顯著的改善，而在停藥1年時隨訪，患者的血糖仍能獲得無藥緩解，而提示胰島素抵抗情況的HOMA IR指數未見明顯增加。

胰島素強化治療未能涵蓋腸促胰素的分泌缺陷這一病理生理機制?；谡{節腸促胰素作用的DPP-4抑制劑能抑制DDP-4活性，通過提高內源性GLP-1濃度，促進胰島β細胞釋放胰島素，改善胰島β細胞功能，同時抑制胰島α細胞釋放胰高血糖素，針對了糖尿病的雙重病理機制[8]。病例2的患者使用CSII聯合西格列汀的短期強化治療方案，從隨訪的數據可見，患者的血糖維持良好控制，胰島β細胞功持續改善，而胰島素抵抗改善也非常顯著。

綜述所述，胰島素強化治療，尤其是CSII，能通過降低“糖毒性”和“脂毒性”，能很好地保護新診斷2型糖尿病患者胰島β細胞功能，改善胰島素抵抗，患者因此獲得長期的血糖控制，結合了口服降糖藥的短期聯合強化治療，彌補CSII治療的缺陷，進一步加強對胰島β細胞功能、胰島素抵抗等的改善作用，使患者獲得更好的血糖緩解，達到減緩慢性并發癥發生、發展的目的。associated with improvement of beta-cell function. Diabetes Care,2004,27(11):2597-2602.

5 Weng J, Li Y, Xu W, et al. Effect of intensive insulin therapy on beta-cell function and glycaemic control in patients with newly diagnosed type 2 diabetes: a multicentre randomised parallel-group trial. Lancet,2008,371(9626):1753-1760.

6 Kramer CK, Zinman B, Retnakaran R. Short-term intensive insulin therapy in type 2 diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol,2013,1(1):28-34.

7 Huang Z, Wan X, Liu J, et al. Short-term continuous subcutaneous insulin infusion combined with insulin sensitizers rosiglitazone, metformin, or antioxidant alpha-lipoic acid in patients with newly diagnosed type 2 diabetes mellitus. Diabetes Technol Ther,2013,15(10):859-869.

8 Deacon CF. Therapeutic strategies based on glucagon-like peptide 1. Diabetes,2004,53(9):2181-2189.

1 Xu Y, Wang L, He J, et al. Prevalence and control of diabetes in Chinese adults. JAMA,2013,310(9):948-959.

2 Wang W, McGreevey WP, Fu C, et al. Type 2 diabetes mellitus in China: a preventable economic burden. Am J Manag Care,2009,15(9):593-601.

3 Wajchenberg BL. beta-cell failure in diabetes and preservation by clinical treatment. Endocr Rev,2007,28(2):187-218.

4 Li Y, Xu W, Liao Z, et al. Induction of long-term glycemic control in newly diagnosed type 2 diabetic patients is

10.3969/j.issn.1672-7851.2015.06.011