牙周炎與類風濕關節炎疾病相關性的研究進展

田文玲(綜述)，李昀生(審校)

(1.河北聯合大學研究生學院，河北 唐山 063000; 2.煤炭總醫院口腔科，北京 100028)

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牙周炎與類風濕關節炎疾病相關性的研究進展

田文玲1,2△(綜述)，李昀生2※(審校)

(1.河北聯合大學研究生學院，河北 唐山 063000; 2.煤炭總醫院口腔科，北京 100028)

摘要：臨床統計證實了牙周炎與類風濕關節炎(RA)之間存在統計學意義上的相關性。牙周炎是最常見的口腔疾病之一，其特征是牙周附著和牙槽骨受到炎癥破壞，而風濕性或其他炎癥系統性疾病將促使牙周炎產生及其發展。近期的研究表明，RA較特異的因子——抗瓜氨酸蛋白抗體在牙周炎發病之前即可檢測出來，能在一定程度上說明兩種疾病的病理相關性，這一研究結論將為這兩種疾病的預防和治療提供更多的理論依據。

關鍵詞：牙周炎；風濕病；類風濕關節炎；抗瓜氨酸蛋白抗體

牙周炎是由革蘭陰性厭氧菌為主的微生物根植在牙根表面所引起的牙周支持組織的慢性感染，進而導致牙周支持組織的炎癥和破壞，如牙周袋形成，進行性附著喪失和牙槽骨的吸收，最終導致牙齒的松動或被拔出的一種疾病，是造成牙齒脫落的主要原因[1]。類風濕關節炎(rheumatoid arthritis,RA)是一類發病機制尚未完全闡明的自身免疫性疾病。研究證明，牙周炎和RA在免疫及病理學有許多相似之處[1-7]，Bartold等[8]甚至認為它們是同一類疾病。現對牙周炎與RA的臨床相關性及病理相關性進行綜述。

1牙周炎與RA臨床相關性

牙周炎是一種不受種族與地域因素影響的炎癥性疾病，它是在多種因素作用下，由微生物引起的慢性炎性疾病，成年人群發生率為10%~15%[8]。近年來研究發現，牙周病不僅影響口腔健康，還會影響全身其他部位。換言之，口腔健康與全身健康是息息相關的。近年來，研究發現牙周致病菌作為感染病灶，能引起多種炎癥性病變，嚴重牙周炎可導致連續的全身炎癥反應[9]。牙周炎總是伴隨著很多其他慢性炎癥性疾病,如RA、早產及低體質量新生兒、呼吸道感染、糖尿病[10]、動脈粥樣硬化、心血管疾病、腦卒中等[11]。其中RA是一種常見的以疼痛和功能障礙為主要特點的疾病，往往會引起關節區腫脹(關節功能障礙)。炎性因子在牙周病和RA患者的組織破壞中發揮重要作用[12]，這兩種疾病具有一些共同的特點，如都是由免疫系統引起的慢性感染和損傷[12]。大多數慢性侵蝕性牙周炎感染和壞死表皮達到20 cm2，牙周損傷所引起的菌血癥是導致牙科疾病病灶感染的起源[13]。

Mercado等[14]對患者進行了自我健康報告的調查，對1412例牙病患者的相關數據進行分析，研究結果表明，62.5%的RA患者處于牙周疾病快速進展期，同時對中度及重度牙周疾病患者健康報告數據分析發現，其患者患RA的風險更高，RA患者患牙周炎的風險也較高。Mohanqi等[15]對35例確診患有RA以及35歲以下35例健康人的牙周健康情況進行了臨床評估的同時對其全唾液樣本進行了分析，結果表明，RA患者的牙周炎癥程度較健康人嚴重，其牙齦出血指數，牙周系統的炎癥水平、RA患者唾液中有關牙周疾病的生物標志物的水平均顯著升高。諸多文獻證實牙周炎與風濕性關節炎存在相關性，革蘭陰性菌為主的微生物附著于牙周支持組織，牙周支持組織中細胞壁的脂多糖成分在炎性刺激因子的作用下，激活炎癥發生機制中的信號通路，從而產生牙周支持組織破壞的一系列炎癥反應，這些反應也出現在RA的致病機制中[1-18]。

國內研究者通過對比研究，探討了牙周炎與RA的病理特征，依據實驗測試及統計學分析等研究方法，證實了牙周炎與RA存在某種程度上的相關性[19-21]。鄧莉和劉輝[19]通過對RA合并慢性牙周炎，RA和健康對照人群血清白細胞介素18的檢測和分析，探討了慢性牙周炎和RA的關系。結果顯示，慢性牙周炎對RA中白細胞介素18水平有影響。馬蘭等[20]通過血液細胞因子和血液成分分析，研究了中老年牙周炎與RA兩種疾病發病機制的相關性，發現中老年牙周炎與RA發病機制具有密切相關性。張岱尊等[21]通過研究RA患者的牙周狀況，探討牙周炎與RA的關系。選擇70例RA患者為RA組，70例未患RA的健康人為對照組，且要求兩者在年齡和性別上相互匹配，比較RA組和對照組間牙周狀況的異同，并就RA組患者牙周狀況與類風濕病學檢查指標之間的關系進行分析，研究結果顯示，RA患者比正常人群更易罹患牙周炎，并以中、重度牙周炎較常見。

上述研究表明，牙周炎和RA之間相關性較強，牙周炎患者同時患有RA的概率較高，兩者往往伴隨出現。由于人體系統的復雜性，針對兩者之間的病理聯系尚無明確的結論，但是相關的研究也較多。下面對兩者之間的病理相關性研究進展進行簡單論述。

2牙周炎與RA病理相關性

2.1與牙周疾病及RA相關的因素臨床研究表明，牙周炎與RA之間存在相關性[14-21]。在病理研究中，目前研究觀點較為支持兩者之間的相關性與人體的免疫系統緊密相關[22-26]。牙周炎與RA有太多相似之處，兩種疾病均是破壞性的炎癥性疾病，特征是反常的宿主炎癥反應，兩者均與遺傳因素、生活習慣及身體狀況相關。

細菌感染是牙周炎發病的始動原因，而患者的易患性則是造成牙周組織破壞的決定因素。通常認為的易感染人群與其基因特質、生活習慣有關，吸煙是風險指標之一[17]，另外，牙周炎患者年齡大、工作壓力大以及現有牙齦損失等均能增加患牙周炎的風險[22-23]；其次，公認的相關因素包括性別、受教育程度、社會經濟地位、營養因素及體質指數[24-25]。

工業化國家中，成人慢性RA的患病率為0.5%~1%。女性患病率比男性更高，男女比例約1∶3。隨著年齡的增長，患病率隨之增高，50歲左右達到患病率峰值[26]。研究表明，半數發展的RA患者與其自身遺傳因素相關[26]，另外，已經確認吸煙是引起RA的主要因素之一，吸煙與遺傳因素共同作用增加RA的發病風險。但是，由于RA發病因素過多而導致難以確診病因。

2.2抗瓜氨酸蛋白抗體(anti citrullinated protein antibodies,ACPA)與RA及牙周疾病的關聯研究表明，大多數RA患者(占50%~80%)血清中檢測到類風濕因子和ACPA。與類風濕因子相比，采用ACPA檢測RA患者的血清具有更高特異性(特異度98%)與敏感性(靈敏度達到80%)[30]，似乎ACPA比類風濕因子能更好地預測RA疾病，這可能為RA發病原因提供一定的理論支持[31]。伴隨RA炎癥的免疫性反應最終結果是導致長期的滑膜炎癥，形成損傷性關節軟骨和損傷性底層骨[32]。由于牙齦卟啉單胞菌(Porphyromo has gingi-valis)產生的肽基精氨酸脫亞胺酶(peptidylarginine deiminase，PAD)能誘發內源性蛋白質瓜氨酸，以及更顯著的人體纖維蛋白，這成為Pg的一個特性。因此，伴有Pg牙周感染患者存在血清中的抗瓜氨酸抗原有可能引發免疫系統疾病。瓜氨酸是一種非標準氨基酸，可通過PAD瓜氨酸化生成。瓜氨酸化是一種炎癥相關現象，廣泛存在于人體組織中。PAD酶在細胞外活躍，研究表明，通過對RA患者關節滑液及滑膜組織的檢測，也發現了可能是PAD同型抗原的PAD2和PAD4[33]。吸煙會增加肺組織中的PAD2，從而導致血液中抗瓜氨酸蛋白質出現在支氣管肺泡間[34]。

鑒于RA患者血液中ACPA的形成在自身免疫系統中扮演了主要角色，并考慮到瓜氨酸多肽似乎是一個獨特的牙周病原體的特征，而ACPA與RA疾病密切相關，如圖1[35]所示，瓜氨酸化作為牙周炎與RA疾病的紐帶，對于牙周炎疾病基因易感染宿主，隨著體內ACPA增多，將形成持續滑膜炎癥等狀況，從而加重RA炎癥。

Pg:牙齦卟啉單胞菌; RA：類風濕關節炎；PAD：肽基精氨酸脫亞胺酶; ACPA:抗瓜氨酸蛋白抗體

圖1牙周炎與RA病理關系

牙周炎與RA疾病均與遺傳性狀及生活方式相關。當患者屬于先天性牙周炎易感染宿主，加上不良生活習慣及Pg菌群感染更容易形成牙周炎。Pg將會導致菌血癥進而形成一個系統性炎癥反應，從而導致人體炎癥總負擔增多。此外，Pg能引起瓜氨酸多肽蛋白增多，瓜氨酸化作為一個重要的炎癥反應特征，而血液中ACPA與RA疾病密切相關。由于免疫復合物增多以及人體炎癥總負擔增多，對于RA易感染人群，長期滑膜炎癥將會形成醫學意義及臨床癥狀的RA。

3結語

目前牙周炎與RA的實驗研究及流行病學研究已經表明，牙周疾病和RA在其范圍和嚴重程度上存在明顯的關系，而且有相似的病理特征。兩者在臨床統計與病理聯系上確實有一定的相關性，然而這種相關性的內在原因還不是很明朗。而且，抑制炎性細胞因子和破壞性蛋白酶作為最基本炎癥機制的本質，對兩種疾病的所起到的關聯作用仍然是未知的。研究表明[36]，腫瘤壞死因子、白細胞介素1β、類風濕因子等均與兩者疾病密切相關。另外更重要的是，ACPA作為關聯體，能一定程度上說明兩種疾病的病理相關性，這些對今后牙周炎病理的研究有重要的指導意義。若其機制能進一步明了，可能會對兩者的預防和治療提供更多的理論依據。

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Research Progress on Correlation between Periodontitis and Rheumatoid Arthritis

TIANWen-ling1,2,LIYun-sheng2.

(1.GraduateSchool,HebeiUnitedUniversity,Tangshan063000,China; 2.GeneralHospitalofCoalIndustry,Beijing100028,China)

Abstract：Clinical statistics has confirmed that there is statistical correlation between periodontitis and rheumatoid arthritis.Periodontitis is the most common oral disease,characterized by the inflammatory destruction of periodontal attachment and alveolar bone.The existence of a rheumatic or other inflammatory systemic disease may promote both the incidence and development of periodontitis.Recent studies have shown that anti-citrullinated protein antibodies (ACPA),which are highly specific to rheumatoid arthritis,can be detected before the incidence of periodontitis,such result can partly explain the pathologic correlation between these two diseases,and will provide theoretical basis for the prevention and treatment of the two diseases.

Key words：Periodontitis； Rheumatoid arthritis； Rheumatoid arthritis； Anti-citrullinated protein antibodies

收稿日期：2014-01-09修回日期：2014-09-15編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.07.008

中圖分類號：R780.2

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)07-1172-03