P物質及其受體神經激肽1受體與疼痛的相關性研究

趙國敏(綜述)，尹金淑(審校)

(1.北京大學第九臨床醫學院，北京 100038； 2.首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院耳鼻喉頭頸外科，北京 100038)

P物質及其受體神經激肽1受體與疼痛的相關性研究

趙國敏1△(綜述)，尹金淑2※(審校)

(1.北京大學第九臨床醫學院，北京 100038； 2.首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院耳鼻喉頭頸外科，北京 100038)

疼痛是一種常見的臨床癥狀，有的疾病甚至以疼痛為首發表現。但臨床工作中，疼痛的總體治療效果并不理想，如何有效緩解疼痛是科學家一直致力于研究的課題。Munoz和Covenas[1]報道，P物質和神經激肽1受體結合后介導痛覺的產生。如果阻止這一結合過程可能有效地緩解疼痛，因此，P物質及其NK-1受體與疼痛的相關性研究有極大的臨床應用前景。現就P物質及其NK-1受體的合成、分布和代謝、介導疼痛的信號轉導通路、生物學效應及臨床應用前景等方面進行綜述。

1P物質及其受體NK-1受體的合成、分布和代謝

P物質是前速激肽原A基因編碼的十一氨基酸多肽[2]，屬于速激肽家族。P物質在核糖體中合成[3]，之后被運輸到高爾基體的囊泡中儲存[4]，經軸突轉運到末梢進行酶加工[5]。P物質廣泛分布于哺乳動物的中樞和外周神經系統。在外周神經系統中,P物質主要表達在傷害性感覺神經元上,參與外周傷害性刺激信息向脊髓背角的傳遞[1]。參與P物質代謝的酶[6]包括中性肽鏈內切酶、P物質降解酶、血管緊張素轉換酶、二肽氨肽酶Ⅳ、后脯氨酸肽鏈內切酶、組織蛋白酶D和組織蛋白酶E。其中，中性肽鏈內切酶主要與腦和脊髓的P物質代謝有關，而血管緊張素轉換酶主要與血漿中P物質的代謝有關。P物質作為天然配體與NK-1受體的親和力最高，故其生物學功能主要是通過結合NK-1受體實現[7-8]。

NK-1受體屬于G蛋白偶聯受體，主要在背根神經節的胞體合成，然后被運送到末梢發揮其功能。NK-1受體密集分布于脊髓背角淺層，介導傷害性信息向中樞傳遞。NK-1受體也分布于外周組織、血管內皮細胞、肌細胞、胃腸道和泌尿道以及肺、甲狀腺和免疫細胞等部位[1]。

2P物質和NK-1受體結合后介導疼痛的信號轉導途徑

P物質和NK-1受體結合后，主要通過兩種信號轉導途徑介導痛覺的產生。

2.1Ca2+-磷脂依賴性蛋白激酶途徑通過激活磷脂酶Cβ使細胞內的Ca2+升高[9]。Ca2+繼而激活其靶分子蛋白激酶C,蛋白激酶C被激活后，通過對多種蛋白質底物的絲氨酸或蘇氨酸殘基進行磷酸化，改變其活性狀態，從而發揮生物學效應。

2.2環腺苷酸-蛋白激酶途徑通過激活腺苷酸環化酶誘導環腺苷酸在細胞內的積累[10]，環腺苷酸進而激活蛋白激酶A,蛋白激酶A被激活后，可使多種蛋白質底物的絲氨酸或蘇氨酸殘基發生磷酸化，改變其活性狀態。信號轉導途徑如圖1所示。

圖1P物質和神經激肽-1受體結合后介導

疼痛的信號轉導通路 ↑表示升高

此外，有研究指出，在初級感覺神經元中NK-1受體可以通過蛋白激酶Cε增強瞬時受體電位辣椒素亞型1的活動加強熱痛覺過敏效應[11]。

3P物質和NK-1受體結合后的介導的疼痛效應

當神經受刺激后，P物質分別在中樞端和外周端釋放，與NK-1受體結合發揮生理作用[11]。在中樞端釋放的P物質能直接或間接通過促進谷氨酸等的釋放參與痛覺傳遞[12]。目前已發現，人體多個部位的疼痛與P物質相關。

3.1與頭面部疼痛的關系Teodoro等[13]指出，外周血的P物質和NK-1受體在口面部的熱痛覺過敏及持續性疼痛的發生、發展過程中發揮作用。Fusayasu等[14]測定了41例偏頭痛患者發作間期(偏頭痛組)和52例不伴有頭痛癥狀者(對照組)的前壁靜脈血的血漿P物質水平。結果發現，偏頭痛組的血漿P物質水平[(6.6±3.7) ng/L]較對照組的血漿P物質水平[(4.8±2.4) ng/L]顯著升高(P<0.01)。該研究指出，偏頭痛發作間期升高的血漿P物質可能預示著下次偏頭痛的發作。

3.2與牙痛的關系牙周病患者的齦溝液中P物質水平升高[15]；齲齒、牙髓炎以及肉芽腫等導致的牙痛患者的血漿中P物質也升高[16]，推測血漿P物質水平的升高可能導致疼痛。

3.3與慢性內臟痛和抑郁癥軀體痛的關系Jarcho等[17]研究發現，慢性內臟痛和P物質的大量釋放有關，并且腦內NK-1 受體的數量明顯減少。在炎癥性腸病中，腦內NK-1受體的親和力與胃腸道癥狀(包括疼痛)的嚴重程度呈明顯的負相關；腸易激綜合征患者腦內NK-1受體的親和力和胃腸道癥狀(包括疼痛)的持續時間呈負相關。Camargo等[18]在分泌性磷脂酶A2誘導的大鼠急性胰腺炎模型中對P物質作用的研究發現，P物質是優先結合NK-1受體的內源性調節炎癥和痛覺信號。Suzuki等[19]對小鼠腹部轉移癌模型的研究指出，腹部轉移癌導致的腹痛可能與背根神經節中P物質表達上調和μ阿片類受體表達下調有關。林亞平等[20]發現，電刺激可以緩解大鼠胃擴張導致的胃痛，這可能與電刺激引起下丘腦P物質和β-內啡肽的分泌和釋放有關。翟江和楊沿浪[21]測定了30例伴有軀體疼痛癥狀的抑郁癥患者(疼痛組)和30例不伴軀體疼痛癥狀的抑郁癥患者(對照組)的血漿P物質水平，發現疼痛組血漿P物質水平[(69.8±14.0) ng/L]較對照組[(60.5±11.6) ng/L]顯著增高(P=0.007)，因此，P物質可能參與了抑郁癥患者軀體疼痛癥狀的發生。

3.4與骨骼系統疼痛的關系Fearon等[22]觀察了34例接受臀部肌腱重建治療的大轉子疼痛綜合征患者(實驗組)和29例接受髖關節置換術的髖關節炎患者(對照組)的轉子囊間質中P物質的水平，發現實驗組的轉子囊間質中的P物質較對照組的轉子囊間質中的P物質升高顯著，提示P物質與關節疼痛密切相關。Li等[23]通過大鼠復合性局部疼痛綜合征的骨折模型發現，P物質通過結合NK-1受體介導肥大細胞的活化、脫顆粒以及疼痛易化。

3.5與神經系統疼痛的關系神經源性炎癥發生時，脊髓背角中的P物質可以促進中樞神經系統的痛覺傳遞引起痛覺過敏[24]。Jang等[25]指出，外周神經損傷時，其末端釋放的P物質在誘發痛覺過敏的發生過程中起重要作用。Lee和Kim[26]對大鼠脊髓神經損傷模型的研究也證實，P物質參與神經性疼痛的發展和維持。Schmidt等[27]指出白細胞介素6和P物質可能通過啟動促炎反應促進脊髓空洞癥所引起的神經性疼痛的發展。

3.6其他Ma[28]指出，前列腺素E2引起的痛覺過敏和慢性疼痛是通過直接興奮介導疼痛的初級感覺神經元和間接刺激疼痛相關肽——P物質和降鈣素基因相關肽釋放實現的。張恒等[29]對大鼠慢性前列腺炎疼痛模型的研究發現，慢性前列腺炎疼痛可引起脊髓L5-S1后角的P物質及其受體NK-1R表達上調，進而引起星形膠質細胞的活化和促炎細胞因子分泌增加，這可能與前列腺炎疼痛的持久性和泛化有關。

4臨床應用前景

大量文獻指出[15-17，21-22]，人體多個部位的疼痛與P物質密切相關。而P物質主要通過與NK-1受體結合介導疼痛，如果降低P物質的表達或者阻斷P物質與NK-1受體的結合，可能有效緩解疼痛。

Lee等[30]通過小鼠癌癥疼痛模型的研究發現，減少小鼠脊髓背角中P物質的表達能夠緩解癌癥引起的疼痛。曹榮等[31]指出，人參皂苷-Rd抑制神經病理性疼痛的機制之一可能與有效減少脊髓背角內P物質和NK-1受體的表達有關。 Harrison和Geppetti[6]指出P物質C端參與了痛覺傳遞。而P物質N端的降解產物可能產生與P物質相反的作用——鎮痛作用。Lin等[32]指出，在酸誘導的慢性肌肉痛中P物質具有鎮痛作用。Komatsu等[33]證實了P物質經酶降解后產生的P1-7片段的鎮痛作用是通過抑制(細胞外信號調節激酶)的磷酸化實現的。人工合成的P物質N端片段(P1-7)類似物在糖尿病小鼠中同樣起鎮痛作用[34]，其鎮痛效果甚至強于天然P1-7氨基化合物。

NK-1受體拮抗劑同樣有緩解疼痛的作用。Rupniak等[35]發現，在給沙鼠注射福爾馬林誘導舔爪反應(疼痛反應)之前，先給沙鼠注射能通過血腦屏障的NK-1受體拮抗劑可以在注射后期(非早期)完全抑制舔爪反應。而注射不能通過血腦屏障的季酮類NK-1受體拮抗劑則不能緩解沙鼠對福爾馬林的疼痛反應，提示NK-1受體拮抗劑可能緩解疼痛。Brown和Agnello[36]研究發現，給患有骨癌的犬鞘內注射P物質-皂角素(一種神經毒素)選擇性破壞脊髓背角表達的NK-1受體后，腫瘤引起的疼痛得到了有效緩解。同樣向已誘發關節炎的大鼠關節內注射NK-1受體拮抗劑，可以通過阻斷P物質的痛覺傳遞減輕關節炎引起的痛覺過敏[37]。NK-1受體拮抗劑也能緩解雌激素缺乏所致骨質疏松癥的疼痛[38]。

5展望

P物質作為介導疼痛的神經遞質，在疼痛的發生、發展過程中起重要作用。通過對P物質及其受體的進一步研究，可為治療疼痛開辟新的思路。目前對P物質和NK-1受體拮抗劑鎮痛作用的研究大多局限于動物實驗，臨床試驗只證實了NK-1受體拮抗劑可以減輕術后牙痛[39]。某些NK-1受體拮抗劑在臨床試驗中沒有鎮痛作用可能系試驗中所用拮抗劑難以通過血腦屏障所致[40]。如果解決NK-1受體拮抗劑難以通過血腦屏障這一難題，將可能造福飽受疼痛困擾的患者。

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摘要：很多疾病均可導致疼痛，如何有效緩解疼痛一直是困擾臨床醫師的難題。研究發現，P物質是一種十一氨基酸多肽,廣泛地分布于神經系統和其他外周組織器官內，其G蛋白偶聯受體神經激肽1受體密集分布于脊髓背角淺層。P物質及其受體NK-1受體與疼痛有密切關系。P物質作為興奮靶組織器官的神經遞質,從初級感覺傳入纖維終末釋放,介導痛覺傳遞。P物質和NK-1R結合也可以介導痛覺效應。P物質經酶解產生的N端片段和NK-1受體拮抗劑則產生鎮痛作用。

關鍵詞:P物質；神經激肽1受體；疼痛；神經激肽1受體拮抗劑

Study on Relationship between Substance P and Its Receptor Neurokinin-1 Receptor with PainZHAOGuo-min1,YINJin-shu2.(1.PekingUniversityNinthSchoolofClinicalMedicine,Beijing100038,China; 2.DepartmentofOtolaryngology,BeijingShijitanHospitalofCapitalMedicalUniversity,Beijing100038,China)

Abstract:Many diseases can cause pain,and how to effectively alleviate pain has been plaguing clinical doctors.Studies have showed that substance P(SP) is an undecapeptide，showing a widespread distribution in both nervous system and other peripheral tissues and organs.Its G-protein coupled receptor neurokinin-1 receptor(NK-1R) is densely distributed in the spinal dorsal horn of shallow.SP and NK-1R are closely associated with pain.SP，as a neurotransmitter,has an exciting effect on the target tissues and organs.SP released from the peripheral terminals of the primary sense afferents plays an important role in the process of mediating pain transmission.SP combining with NK-1R can also regulate pain effect.N-terminal fragments of SP produced by enzyme degradation and NK-1R antagonists have analgesic action.

Key words:Substance P; Neurokinin-1 receptor; Pain； Neurokinin-1 receptor antagonist

收稿日期：2014-10-17修回日期：2015-01-28編輯：相丹峰

基金項目：北京市教育委員會科研計劃面上項目(KM201310025026)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.16.004

中圖分類號：R363.1

文獻標識碼:A

文章編號：1006-2084(2015)16-2890-04