姜黃素鎮痛作用研究進展

張　力(綜述)，侯　娜，向　勇※(審校)

(湖北醫藥學院附屬太和醫院，a.疼痛科，b.麻醉科，湖北 十堰 442000)

姜黃素鎮痛作用研究進展

張力a(綜述)，侯娜b，向勇a※(審校)

(湖北醫藥學院附屬太和醫院，a.疼痛科，b.麻醉科，湖北 十堰 442000)

姜黃素是從姜科植物姜黃中提取的黃色酸性酚類物質，是姜黃中最重要的有效成分。研究表明，姜黃素具有抗腫瘤、抗病毒、抗風濕、抗氧化、抗炎癥反應等多種藥理特性，對預防和(或)治療各種惡性腫瘤、風濕性疾病、變態反應、阿爾茨海默病以及其他炎癥性疾病均有潛在的療效[1]。姜黃素對神經系統的生理功能和病理生理過程有諸多影響，可減輕神經炎癥反應，抑制慢性疼痛的外周或中樞敏化。研究表明，姜黃素能夠減輕外周神經損傷或糖尿病所致的神經病理性疼痛[2]；對甲醛皮下注射誘導的炎癥性疼痛或醋酸誘導的內臟痛也有良好的鎮痛作用[3-4]；還可減輕大鼠的手術后疼痛，促進手術創傷的恢復[5]。現對近年來姜黃素的鎮痛效應及作用機制進行綜述。

1姜黃素的生物學特點及藥理學特性

姜黃素的分子式為C21H20O6，分子質量為368.89，化學結構見圖1[6]，其分子結構包括烯醇式和酮式的化學結構。姜黃素含有2個鄰甲基化的酚和1個β-二酮功能基團，這種特殊的結構特性與其多種生物活性高度相關。姜黃素易溶于乙醇、醋酸、丙酮、二甲基亞砜和氯仿等有機溶劑，幾乎不溶于水。藥物代謝動力學研究顯示，口服姜黃素生物利用度低，經胃腸道給藥存在較為明顯的首關消除效應，并且經歷了腸肝循環后大部分被轉化清除[7]；可通過脂微球包裹、聚乙二醇接合或脂溶性佐劑等多種劑型改造或者開發姜黃素的前體藥物、類姜黃素等方法來增加其水溶性及口服生物利用度[8]。

姜黃素具有廣泛的藥理學特性，除了抗炎癥、抗氧化應激的作用外，對惡性腫瘤、糖尿病、自身免疫疾病、動脈粥樣硬化、關節炎、神經損傷、抑郁、慢性疲勞和神經病理性疼痛等多種疾病均有良好的治療效果[9]。其生物學效應主要涉及多種轉錄因子、細胞因子、蛋白激酶、黏附分子、氧化還原酶等作用靶點[10]。同樣地，姜黃素的鎮痛效應涉及多種機制，包括減輕氧化應激損傷、抑制神經膠質細胞的活化和蛋白激酶的激活、減少炎性細胞因子及黏附分子的釋放等，減輕慢性疼痛的中樞或外周的敏化。

A.姜黃根； B.姜黃素的晶狀粉末； C.姜黃素的烯醇式和酮式的化學結構

圖1姜黃根、姜黃素及其化學結構

2姜黃素的鎮痛效應及可能機制

2.1姜黃素與神經病理性疼痛外周神經損傷是導致神經病理性疼痛的主要原因之一，通常外周神經損傷可激發周圍感覺神經及其脊髓背根神經節、脊髓背角復雜的級聯反應，這一級聯反應機制可以影響傷害性信號向脊髓以上水平的傳入或外周神經纖維的傳出功能，從而產生神經病理性疼痛的癥狀[11]。何伶俐等[12]研究表明，腹腔注射姜黃素能夠減輕坐骨神經慢性縮窄性損傷(chronic constriction injury，CCI)大鼠的機械性痛敏和熱痛敏。進一步研究顯示，腹腔注射姜黃素的鎮痛效應與抑制脊髓背根神經節的p-ERK、p-CREB、c-fos的激活有關[13]，可通過抑制脊髓背角和脊髓背根神經節核因子κB p65和下調 CX3C趨化因子受體1(CX3C chemokine receptor 1)的表達，減輕CCI大鼠的神經病理性疼痛[14]。顧洪豐等[15]研究表明，鞘內注射姜黃素能明顯降低脊髓Toll樣受體4(Toll-like recepter 4,TLR4)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)和白細胞介素(interleukin，IL)1β的表達，升高脊髓IL-10的表達，從而減輕CCI大鼠的痛敏，表明TLR4信號通路及其下游的促炎性因子參與了姜黃素的鎮痛效應。神經病理性疼痛是一種慢性應激，神經病理性疼痛患者常伴有激素穩態的失衡，表現為血清中皮質醇濃度異常。余相地等[16]的研究表明，姜黃素減弱CCI大鼠疼痛的機制與抑制脊髓背角和背根神經節的糖皮質激素受體及N-甲基-D-天冬氨酸受體亞單位NR1的表達有關。進一步研究發現，姜黃素可通過降低血清中皮質醇水平，抑制脊髓背角和背根神經節11β-羥基固醇脫氫酶Ⅰ型合酶的活性來減輕CCI的神經痛癥狀[17]。Ji等[18]的實驗表明，腹腔注射姜黃素的鎮痛效應與抑制脊髓背角星形膠質細胞的活化、降低細胞外信號調節激酶(extracellular signal-related protein kinase，ERK)磷酸化水平有關。并且，姜黃素連續灌胃治療也可減輕CCI大鼠的機械性痛敏，與CCI手術組相比，姜黃素灌胃治療組大鼠脊髓背根神經節細胞外調節蛋白激酶、Jun氨基末端激酶、N-甲基-D-天冬氨酸受體亞單位NR1的磷酸化水平顯著降低[19]。Zhao等[20]的研究證實，灌服姜黃素減輕CCI小鼠的痛覺超敏可能與脊髓β2-腎上腺素受體、5-羥色胺(1A)受體相關的下行單胺系統有關，δ和μ阿片受體參與了姜黃素的鎮痛效應。另有研究表明，姜黃素腹腔注射減輕CCI大鼠神經病理性疼痛作用與降低其血漿中環氧化酶2水平有關[21]。此外，姜黃素作為一種p300/CREB結合蛋白(p300/CREB-binding protein，CBP)的抑制劑，抑制了組蛋白乙酰轉移酶的活性，從而減少腦源性神經營養因子和環加氧酶2的基因表達，減輕CCI大鼠的機械痛敏和熱痛敏[22]。邵雅潔等[23]的研究則認為，姜黃素改善CCI大鼠的痛敏與抑制脊髓背角程序細胞死亡因子 5的表達、減少脊髓背角神經元細胞的凋亡有關。

2.2姜黃素與糖尿病性神經痛糖尿病周圍神經痛是糖尿病最常見的慢性并發癥之一，表現為周圍神經末梢的自發性疼痛及痛覺過敏，其神經痛的機制與高血糖及代謝紊亂所致的神經損害和神經遞質異常有關。Sharma等[24]研究表明，胰島素聯合姜黃素或白蘆藜醇能夠減輕鏈脲佐菌素誘導的糖尿病大鼠的熱痛敏，其機制與減少內源性一氧化氮和TNF-α的釋放有關。并且，姜黃素聯合降糖藥物格列齊特可以減弱糖尿病大鼠的機械性痛敏，這一作用與血清C肽水平增高有關[25]。而且，姜黃素可通過抑制脊髓背角TNF-α和TNF-α受體1的活性減輕糖尿病大鼠的神經痛[26]。另有研究表明，阿片類系統可能參與了姜黃素對糖尿病性神經痛的鎮痛效應[27]。由于姜黃素的抗氧化作用，其腹腔注射可通過減弱脊髓背角輔酶Ⅱ氧化酶介導的氧化應激[28]，抑制脊髓背角黃嘌呤氧化酶的活性，減輕糖尿病痛性周圍神經病變大鼠的疼痛[29]。黃蔥蔥等[30]的研究表明，姜黃素減輕大鼠糖尿病神經病理性疼痛的機制可能與抑制脊髓背角和背根神經節p-ERK1/2-AP-1通路激活、減弱其下游的級聯反應機制及減少炎性因子的釋放有關。

2.3姜黃素與炎癥性疼痛急性組織損傷或慢性積累性勞損均可能誘發炎癥性疼痛，與感染性疾病不同，這類疼痛主要與組織缺血缺氧所致的異常代謝、局部代謝產物和致痛物質(P-物質、氫離子、腺苷等)的集聚或炎性介質的釋放導致的局部無菌性炎癥有關。Han等[3]研究發現，鞘內注射姜黃素可減輕局部注射甲醛誘發的炎癥性疼痛。商瑋等[31]的研究則證實，姜黃素腹腔注射對大鼠佐劑性關節炎具有治療作用，能夠降低疼痛反應和關節炎指數。進一步研究發現，其治療佐劑性關節炎的作用與減少血清TNF-α和IL-1β的異常分泌，降低免疫器官胸腺的重量有關，具有抗炎和免疫抑制的雙重作用[32]。臨床研究表明，包含姜黃素、胡椒堿、硫辛酸的多因素處方給藥與單一處方的右布洛芬相比，可以顯著減輕外周神經疼痛性疾病的嚴重程度(66% 比 40%)[33]。姜黃素不僅對慢性損傷所致的炎癥性疼痛有治療作用，也可以減輕急性損傷所致的疼痛。Zhu等[5]的研究表明，姜黃素能夠減輕大鼠的術后疼痛。臨床研究也發現，姜黃素可以改善腹腔鏡膽囊切除術后患者的疼痛，減輕術后疼痛和痛覺超敏[34]。另一方面，姜黃素能夠抑制辣椒素誘導的瞬時受體電位香草酸受體1(transient receptor potential vanilloid 1,TRPV1)的活性，減弱其介導的痛覺過敏[35]；類姜黃素KMS4034也有類似的藥理作用，并且對甲醛皮下注射或CCI誘導的疼痛模型均有鎮痛效應[36]。

2.4姜黃素與慢性疼痛所致的神經精神障礙長期的慢性疼痛患者伴有焦慮、抑郁、煩躁等神經精神癥狀和睡眠障礙，伴有學習和記憶功能的減退，嚴重影響患者的生活質量。這與慢性疼痛導致的應激反應、體內激素水平的失衡、中樞神經系統的突觸重塑和腦電活動異常有關。姜黃素能夠改善疼痛相關的抑郁癥狀，Arora等[37]研究證實，姜黃素能夠通過逆轉利血平導致的血清素和P物質水平的異常，減輕利血平導致的疼痛和抑郁狀態。Wang等[38]通過強迫游泳實驗的大鼠模型證實，姜黃素的抗抑郁效應與5-羥色胺能系統有關，體內的5-羥色胺(1A/1B) 和5-羥色胺(2C) 受體可能參與了其抗抑郁作用。進一步研究發現，姜黃素能夠減弱CCI小鼠的抑郁樣行為，其作用機制與脊髓以上水平的血清素(5-羥色胺)能系統及其下游γ-氨基丁酸A受體的激活有關[39]。

3小結

姜黃素的鎮痛效應及其作用機制與多種細胞信號通路的激活和炎性介質的釋放有關。目前的研究主要集中在脊髓背角和背根神經節，其在脊髓以上水平神經中樞的作用機制有待進一步研究證實。由于姜黃素的水溶性差、生物利用度低、不易通過血腦屏障，因此需要研制開發新的姜黃素制劑，增加其水溶性和生物利用度。另一方面，需要開展更深入的臨床試驗研究來證實姜黃素應用于臨床的有效性和安全性。姜黃素及其制劑可能成為一種新的鎮痛藥物。

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《醫學綜述》榮獲“RCCSE中國核心學術期刊(A-)”

在第四屆《中國學術期刊評價研究報告 (武大版)(2015-2016) 》中，《醫學綜述》被評為“RCCSE中國核心學術期刊(A-)”。

摘要：姜黃素是從姜科植物姜黃的根莖中提取的一種橙黃色多酚類物質，具有抗腫瘤、抗病毒、抗風濕、抗氧化、抗炎癥反應的藥理特性，可以改善癌癥、炎癥、糖尿病、心血管疾病及神經系統疾病等多種疾病癥狀。姜黃素對多種疼痛均具有良好的效果，如外周神經損傷所致的神經病理性疼痛、糖尿病周圍神經痛、手術后疼痛和炎癥性疼痛等。

關鍵詞：神經病理性疼痛；姜黃素；鎮痛

Research Progress in Analgesic Effects of CurcuminZHANGLia,HOUNab,XIANGYonga.(a.DepartmentofPainClinic,b.DepartmentofAnesthesiology,theAffiliatedTaiheHospitalofHubeiUniversityofMedicine,Shiyan442000,China)

Abstract：Curcumin is an orange-yellow polyphenol natural product isolated from the rhizome of the plant Curcuma longa.Curcumin was reported to have anticancer,antiviral,antiarthritic,antioxidant,and anti-inflammatory pharmacological properties,and curcumin has been linked with suppression of various cancers,inflammation,diabetes,diseases of the cardiovascular and neurological systems.Recent studies also showed that curcumin has antinociceptive effects on several painful diseases,such as peripheral nerve injury-induced neuropathic pain,diabetic peripheral neuralgia,postoperative pain,and inflammatory pain.

Key words：Neuropathic pain; Curcumin; Analgesia

收稿日期：2014-10-20修回日期：2015-01-16編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.16.038

中圖分類號：R282.71

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)16-2986-03