彌漫大B細胞淋巴瘤老年患者的藥學監護*

楊 琳，翁秀蓮，陳 琴，范 芳，謝瑞祥

福建醫科大學教學醫院福建省腫瘤醫院藥劑科，福州 350014

彌漫大B細胞淋巴瘤老年患者的藥學監護*

楊 琳，翁秀蓮，陳 琴，范 芳，謝瑞祥**

福建醫科大學教學醫院福建省腫瘤醫院藥劑科，福州 350014

目的：通過臨床藥師參與17例彌漫大B細胞淋巴瘤老年患者的治療實踐，探討藥師在合理用藥中發揮的作用。方法：臨床藥師積極參與了該病患者治療方案的制定，針對患者藥物選擇、劑量調整、不良反應處理等提出合理化的建議，并對患者實施藥學監護。結果：臨床藥師參與治療，提高了臨床治療效果。結論：臨床藥師參與臨床實踐與臨床醫師密切配合，有助于更好地開展臨床藥學服務工作，促進臨床合理用藥，更好地為患者服務。

臨床藥師；彌漫大B細胞淋巴瘤；老年患者

彌漫大B細胞淋巴瘤（BCEL-1）是非霍奇金淋巴瘤 （NHL）最常見的亞型，占全部NHL病例的30%～45%，其可發生于任何年齡，但以老年人多見，男性多于女性。如不治療，其生存期僅數月，但經過聯合化學治療，大部分患者可以獲得持續緩解。目前常用的一線治療方案為分子靶向藥物利妥昔單抗聯合化療的R-CHOP方案。

老年患者基礎疾病多，器官生理機能減退，導致化療耐受性差，不良反應多，需要根據個體情況調整用藥并加強監護。本文通過對17例R-CHOP方案治療的BCEL-1老年患者的藥學服務，探討臨床藥師如何以優化治療方案、處理不良反應為關注點與臨床接軌，切實發揮藥師的專業作用。

1 病例資料

收集我院2014年7月～10月17例BCEL-1老年患者的醫案資料：男10例，女7例，年齡60～84歲，均接受R-CHOP方案化療（標準劑量如下：利妥昔單抗375 mg·m-2，iv gtt；第1天+環磷酰胺750 mg·m-2，iv；第1天+表柔比星75 mg·m-2，iv；第1天+長春新堿1．4 mg·m-2，iv；第1天+潑尼松100 mg· d-1，po。第1天～第5天）。

所有患者經病理組織學確診為BCEL-1，按Ann Arbor分期：Ⅱ期8例，Ⅲ期6例，Ⅳ期3例；按有無B癥狀分類：A類11例，B類6例；按淋巴瘤國際預后指數（IPI）評分：高危5例，中危9例，低危3例。

化療相關不良反應按常見不良反應事件評價標準 （Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE 4．03）分級。

2 藥學服務

2.1 治療方案優化

非霍奇金淋巴瘤具有遠處擴散和結外侵犯的傾向，所以其治療策略以化療為主，與其他化療方案相比，CHOP方案療效較高，不良反應相對較少，而且費用低，因此該方案為BCEL-1的標準治療方案，但5年生存率僅40%～50%[1]。利妥昔單抗是第一個用于靶向治療的嵌合型抗CD20（+）單克隆抗體，能特異性與跨膜抗原CD20結合，由鼠抗CD20單克隆抗體的Fab可變區和人IgG1抗體的FC恒定區構成，并通過使耐藥淋巴瘤細胞重新對化療藥物敏感而被細胞毒藥物殺死。

研究表明，老年患者聯合使用利妥昔單抗效果更好。法國GELA98．5臨床研究首先證明，利妥昔單抗可提高常規 CHOP方案治療老年 （≥60歲）BCEL-1患者的療效，長達10年的隨機對照研究結果進一步確立了免疫化療的臨床價值。R-CHOP組和CHOP組的10年無進展生存 （PFS）率分別為36．5%和20．0%（P＜0．01），中位生存時間分別為8．4年和3．5年，10年總生存率 （OS）分別為43．5%和26．7%（P＜0．01）[2]。該研究確立了R-CHOP 21（RCHOP 21天為一療程）作為老年BCEL-1的標準治療方案。

老年患者化療耐受性差，特別伴有心臟、肝、腎功能不全時，給予標準量化療方案，有時可因嚴重毒性而危及生命。Musolino等[3]的研究表明，對于不能耐受標準劑量R-CHOP方案的老年人，可以選擇劑量調整的R-CHOP。如何調整劑量確保在減少毒性的前提下維持較好療效成為研究的目標。Meguro等[4]轉引報道了≥70歲日本BCEL-1患者接受R-70%CHOP（環磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松的劑量均為標準劑量的70%）與＜70歲的患者接受全劑量R-CHOP相比，兩組在3年OS率（58%vs 78%，P＜0．05）、EFS（45%vs 70%，P＜0．05）的差異有統計學意義。Mori等[5]比較5種劑量（1/2、7/12、2/3、5/6、標準劑量）CHOP方案對于65～79歲老年NHL患者的安全性和有效性，結果顯示，最佳劑量為5/6標準劑量。GELA一項多中心、單臂、Ⅱ期臨床試驗研究表明，權衡安全性和有效性，超過80歲的老年人應給予R-miniCHOP[6]。2014年美國國家綜合癌癥網 （national comprehensive cancer network，NC-CN）非霍奇金淋巴瘤臨床實踐指南推薦＞80歲BCEL-1患者使用R-miniCHOP[7]。

對于老年患者需要根據其年齡、心臟功能、肝腎功能等調整化療劑量以保證用藥安全有效。臨床藥師和醫師共同討論，為17例患者制定個體化化療方案，并對不良反應進行監護，見表1。如1例67歲患者，化療前2度腎功能不全，臨床藥師建議給予R-CHOP標準劑量的80%（R-80%CHOP），臨床醫生同意下調劑量，但是考慮到足夠劑量對于NHL療效的重要性，決定首次治療暫時下調10%，患者出現發熱性中性粒細胞減少癥，給予處理后好轉；第2～6周期化療，臨床醫生接受臨床藥師建議，將劑量下調至標準劑量的80%，患者無明顯不良反應。

表1 17例患者基本情況、化療方案和不良反應（例）

2.2 不良反應處理

2.2.1 腫瘤溶解綜合征 腫瘤溶解綜合征（tumor lysis syndrome，TLS）為化療期間腫瘤細胞短期內大量溶解，細胞內的代謝產物迅速釋放到細胞外液中而出現高尿酸血癥、高鉀血癥、高磷血癥、低鈣血癥。腎功能不全是TLS最嚴重的并發癥和導致死亡的主要原因，尿酸和磷酸鈣結晶在腎小管的沉積都可能導致急性腎損害。高鉀血癥可導致心律失常甚至心跳驟停，而腫瘤細胞釋放的細胞因子可導致全身炎癥。由于NHL屬于對化療相對敏感的腫瘤，因此在化療期間更需要預防腫瘤溶解綜合征。藥師建議所有患者在化療期間進行大劑量 （每日3000 mL以上）的靜脈液體輸注，增加腎灌注，使尿酸、血鉀、血磷盡快從體內排出，同時應用利尿藥。3例患者化療前尿酸略高，臨床藥師建議口服碳酸氫鈉1．5 g，一日3次，以堿化尿液、加速尿酸排出。藥師密切監測患者24 h液體出入量，并關注血常規、電解質、尿酸、腎功能等復查結果，17例患者每日尿量均不少于2500 mL，尿酸、血鉀、血磷、血鈣均無顯著異常。

2.2.2 輸注反應 利妥昔單抗常見不良反應為輸注反應，主要發生在首次輸注用藥30～120 min內。利妥昔單抗所致的變態反應可能與藥物輸注后炎性反應因子釋放有關。變態反應多發生在首次用藥后，隨著用藥次數的增多，發生率逐漸降低。首次用藥輸注反應發生率為77%（其中Ⅲ～Ⅳ級輸注反應發生率為7%）；第4次用藥發生率30%（其中Ⅲ～Ⅳ級輸注反應發生率為2%）；第8次用藥發生率僅為14%（無Ⅲ～Ⅳ級輸注反應發生）。利妥昔單抗所致的輸注反應大多數是輕、中度，約10%患者出現嚴重輸注反應，主要表現為過敏性休克、支氣管痙攣、呼吸困難等。

臨床藥師須提示患者在滴注利妥昔單抗30～60 min前口服乙酰氨基酚500 mg和苯海拉明25 mg，并注意監控滴速，以預防利妥昔單抗輸注的相關不良反應。首次使用利妥昔單抗，推薦起始滴注速度為50 mg·h-1（約15滴·min-1），最初60 min過后，才可加快滴注（每30 min增加50 mg·h-1，直至最大速度400 mg·h-1）；非首次使用則滴注開始速度可為100 mg·h-1（約30滴·min-1），每30 min增加100 mg· h-1，直至最大速度400 mg·h-1。1例患者因為首次滴注速度較快，在滴注開始約20 min出現胸悶，藥師發現后及時暫停輸注，待恢復正常后減慢滴速繼續滴注，未再出現過敏反應。

2.2.3 心臟毒性 R-CHOP化療方案中的蒽環類藥物表柔比星有心臟毒性，與環磷酰胺合用時，心臟毒性增加。主要臨床表現為胸悶、心悸、呼吸困難、心電圖異常、左心射血分數（LVEF）下降以及心肌酶譜的變化，甚至導致致命性的心力衰竭。大量循證醫學證據表明：右丙亞胺（DZR）可以有效地預防蒽環類藥物所致心臟毒性[8]。臨床藥師建議第1周期化療開始就使用右丙亞胺，并且之后每個周期都重復使用右丙亞胺，以有效預防表柔比星的心臟毒性。右丙亞胺與表柔比星的劑量比為10∶1。配制右丙亞胺時需拿專用溶媒乳酸鈉溶解，再用0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液稀釋至200 mL，快速靜注，于30 min內滴完，滴完后即刻給予表柔比星。經過預防和監護，17例患者化療過程均未出現心臟毒性。

2.2.4 惡心嘔吐 R-CHOP方案中的環磷酰胺、表柔比星為高致吐風險藥物。一般于化療前給予地塞米松+西咪替丁+昂丹司瓊，以預防化療的相關急性惡心嘔吐；出現遲發性惡心嘔吐給予甲氧氯普胺；并囑咐患者化療期間應選擇高蛋白、高熱量、高維生素及清淡易消化的溫軟食物，少食多餐。9例患者出現惡心嘔吐，經過對應處理后，癥狀有所緩解。

2.2.5 骨髓抑制 R-CHOP方案引起的血常規低谷一般出現在化療開始后7～14 d[9]，需定期復查血常規并監測體溫。老年患者往往因骨髓儲備功能下降明顯，骨髓抑制程度更加嚴重。因此應及時給予重組人粒細胞刺激因子（G-CSF）升白細胞及支持治療，避免嚴重感染。同時，臨床藥師告知患者使用G-CSF后可能出現發熱、骨痛、關節肌肉酸痛和疲倦等流感樣癥狀，停藥后即可緩解，并提醒患者注意休息，加強營養，多進食高蛋白、高熱量、高維生素的食物。病房要定期通風，保持空氣新鮮，特別需要注意保暖，防止患者感冒。

6例患者出現1度骨髓抑制，未作特殊處理；5例出現2度以上骨髓抑制 （其中2度2例，3度1例，4度2例），給予G-CSF后血常規恢復正常。

1例患者出現發熱性中性粒細胞減少癥，引起藥師高度關注。按照2014年《NCCN癌癥相關感染防治指南》推薦常用方案為抗生素單用，如亞胺培南/西司他汀、美羅培南、哌拉西林/他唑巴坦或廣譜抗假單孢菌的頭孢菌素（頭孢吡肟、頭孢他定）[10]。臨床藥師分析認為，該患者存在腎功能不全，因三、四代頭孢類腎毒性強，暫不考慮。碳青霉烯類抗生素對產β－內酰胺酶、特別是產超廣譜β-內酰胺酶的菌株、產氨基糖苷類鈍化酶的細菌，以及多重耐藥菌株引起的感染效果較好，其中亞胺培南突出的不良反應是中樞神經系統毒性，輕者可表現為面部肌肉抽搐，重者四肢肌肉抽搐，甚至有癲癇樣發作。這些不良反應主要發生于用量大或給藥過快時，特別是老年人、腎功能不全以及有中樞神經系統疾患的病人，有過癲癇發作史者更易發生。而美羅培南的神經毒性比亞胺培南明顯減少，綜合考慮，建議給予美羅培南治療，臨床醫生表示認可。該藥主要從腎臟排泄，藥師根據該患者腎功能狀況下調了美羅培南劑量，5天后患者感染得到糾正。

2.2.6 神經毒性 3例患者化療后出現手指和腳趾麻木，為長春新堿引起的周圍神經毒性反應，其中2例癥狀較輕，不影響日常活動，無需藥物干預，并告知停藥后會逐漸改善。1例腳趾麻木影響行走，臨床藥師建議給予鼠神經生長因子治療，用藥后癥狀有所緩解。

2.2.7 便秘 便秘作為老年腫瘤患者較常見的并發癥，影響患者的生活質量，若不引起重視，甚至會影響患者化療的順利進行。治療過程中，9例患者出現便秘癥狀，臨床藥師分析可能的原因：①老年患者腸蠕動功能下降，且住院期間下床活動少，容易導致便秘；②止吐藥5-HT3受體拮抗劑抑制腸蠕動，會引起并加重便秘癥狀；③長春新堿神經毒性導致自主神經損傷引起便秘。藥師囑咐患者多下床走動，多食用富含纖維的食物，并給予乳果糖口服、開塞露塞肛治療后，患者便秘癥狀得到緩解。

2.2.8 失眠 7例患者化療后失眠，臨床藥師分析可能的原因：①老年患者睡眠質量下降，環境因素、心理因素均可能引起失眠；②化療方案中的激素潑尼松興奮神經，引起失眠。臨床藥師安慰患者盡量放松心情，睡前予地西泮2.5 mg口服，患者失眠有所緩解。

3 小 結

彌漫大B細胞淋巴瘤是一種有治愈希望的惡性腫瘤，足量、足療程的化療與療效密切相關。而老年患者因為基礎體質差，合并疾病多，心、肝、腎功能不全等因素，導致可能對足量化療藥物耐受性差，無法順利完成全部療程。因此，在化療前，應該對每一個患者的化療耐受性進行全面的評估，權衡利弊，尋求適宜的化療劑量以減少不良反應，提高治愈率。

臨床藥師須結合腫瘤相關指南、循證醫學以及藥學專業知識，協助醫師制定個體化化療方案；密切監護相關不良反應與并發癥，幫助醫師及時有效地采取預防治療措施，減少不良反應發生；指導護士關注用藥細節，如溶媒的選擇、滴注速度和時間、給藥順序等，保證藥物的正確使用；向患者進行宣教，提高其依從性，使患者的治療全過程得到更完善的藥學服務。

[1]姜文奇，孫曉菲，張 力，等.實用腫瘤內科處方用藥手冊[M].廣州：廣東科技出版社，2003：316-7.

[2]Mounier N,Heutte N,Thieblemont C,et al．Ten-year relative survival and causes of death in elderly patients treated with RCHOP or CHOP in the GELA LNH-985 trial[J]．Clin Lymphoma Myeloma Leuk,2012,12 (3):151-4．

[3]Musolino A,Boggiani D,Panebianco M,et al.Activity and safety of dose-adjusted infusional cyclophos-phamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone chemotherapy with rituximab in very elderly patients with poor-prognostic untreated diffuse large B-cell non-Hodgkin lymphoma[J].Cancer,2011,117(5):964-73．

[4]Meguro A,Ozaki K,Sato K,et al.Rituximab plus 70% cyclophosphamide,doxorubicin,vincristine and prednisone for Japanese patients with diffuse large B-cell lymphoma aged 70 years and older[J]．Leuk Lym-phoma,2012,53(1):43-9.

[5]Mori M,Murai Y,Suzuki K,et al.Study of optimal CHOP dose rangesforelderly patientswith non-Hodgkin's lymphoma[J].Rinsho Ketsueki,1999,40(3): 199-204

[6]Peyrade F,Jardin F,Thieblemont C,et al．Attenuated immunochemotherapy regimen(R-miniCHOP)in elderly patients older than 80 years with diff use large B-cell lymphoma:a multicentre,single-arm,phase 2 trial[J]. Lancet Oncol,2011,12(5):460-8.

[7]NCCN.NCCN clinical Practice Guidelines in Oncology，Non-Hodgkin’s lymphomas[EB/OL].http://www.Nccn.org/ professionals/physician_gls/pdf/NHL.pdf.

[8]van Dalen EC,Caron HN,Dickinson HO,et al．Car-dioprotective interventions for cancer patients receiving anthracyclines[J].Cochrane Database Syst Rev,2011,(6): CD003917．

[9]Hiddemann W,Kneba M,Dreyling M．Frontline thera-py with rituximab added to the combination of cy-clophosphamide,doxorubicin,vincristine,and prednisone (CHOP)significantly improves the outcome for patients with advanced-stage follicular lymphoma compared with therapy with CHOP alone:results of a prospective ran-domized study of the German Low-Grade Lymphoma Study Group[J].Blood,2005,106(12):3725-32.

[10]NCCN.NCCN Clinical Practice Guidelines In Oncolo-gy,Prevention and Treatment of Cancer-RelatedInfec-tions[EB/OL].http://www.Nccn.org/professionals/physi-cian_gls/pdf/infections.pdf

Pharmaceutical Care for Elderly Patients with Diffuse Large B Cell Lymphoma*

YANG Lin,WENG Xiu-lian,CHEN Qin,FAN Fang,XIE Rui-xiang**
Department of Pharmacy,Fujian Provincial Cancer Hospital,Teaching Hospital of Fujian Medical University, Fuzhou 350014

Objective:To investigate the role of clinical pharmacists in rational drug use through the pharmaceutical care for 17 patients with diffuse large B cell lymphoma.Methods:The clinical pharmacists actively participated in 17 patients'treatment,proposed reasonable suggestions on drug selection,dosage adjustment and side effect prevention,meanwhile took full implementation of pharmaceutical care.Results:The clinical pharmacists'participating in the treatment practice helped improve the clinical treatment effect.Conclusion:The clinical pharmacists cooperated with clinicians in clinical practices,so the clinical pharmacy service for patients can be improved.

Clinical pharmacist;BCEL-1;Elderly patients

R969.3

A

1673-7806（2015）03-317-04

福建省衛生廳青年課題（No.2013-1-8）

楊琳，女，主管藥師 E-mail:apera@163.com

* *通訊作者謝瑞祥，男，主任藥師E-mail:xllx3956@163.com

2014-12-25

2015-02-10