利奈唑胺的合成

王少逸，韓 航，紀(jì)安成，陸步實(shí)南京工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，南京 0009；江蘇省藥物研究所有限公司，南京 0009

利奈唑胺的合成

王少逸1，韓 航1，紀(jì)安成2*，陸步實(shí)2
1南京工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，南京 210009；2江蘇省藥物研究所有限公司，南京 210009

對(duì)利奈唑胺合成工藝進(jìn)行優(yōu)化。以嗎啉和3，4-二氟硝基苯為原料，經(jīng)取代、還原反應(yīng)得到中間體5；（R）-環(huán)氧氯丙烷7、鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽6發(fā)生取代反應(yīng)合成中間體9；最后中間體5和9經(jīng)取代、環(huán)化、水解合成目標(biāo)產(chǎn)物利奈唑胺，總收率36.5%（以3，4-二氟硝基苯計(jì)）。

利奈唑胺；抗菌藥；合成

利奈唑胺（linezolid，1），化學(xué)名為（S）-N-[[3-[3-氟-4-（4-嗎啉基）苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，是由Pharmacia&Upjohn公司開發(fā)研制的第一個(gè)噁唑烷酮類抗菌藥。2000年4月美國FDA批準(zhǔn)，2001年3月在英國上市，2009年在中國上市，商品名Zyvox。可用于治療G+球菌引起的感染，包括由MRSA引起的疑似或確診院內(nèi)獲得性肺炎（HAP）、社區(qū)獲得性肺炎（CAP）、復(fù)雜性皮膚病或皮膚軟組織感染 （SSTI）以及耐萬古霉素腸球菌（VRE）感染[1]。

文獻(xiàn)[1-4]主要報(bào)道了5條路線，本文參考文獻(xiàn)[3]，并對(duì)其合成路線做出改進(jìn)后設(shè)計(jì)了以下路線（見圖1）：?jiǎn)徇c3，4-二氟硝基苯發(fā)生取代反應(yīng)，再通過Pd/C催化加氫得到的中間體5與（R）-環(huán)氧氯丙烷、鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽發(fā)生取代反應(yīng)的中間體9經(jīng)取代、噁唑烷環(huán)化、水解、乙酰化得到目標(biāo)產(chǎn)物利奈唑胺，總收率（以3，4-二氟硝基苯計(jì)）36．5%。

1 儀器與試劑

1.1 儀器

MP-S3熔點(diǎn)儀（日本柳本株式會(huì)社，溫度計(jì)未校正）；Jeol JNM-ECP 300型核磁共振波譜儀 （內(nèi)標(biāo)：TMS；室溫）；Agilent 1100LC-MS型質(zhì)譜儀；ZFI型三用紫外分析儀；TU-10001型分析天平。

1.2 試劑

嗎啉（上海南翔試劑有限公司）；3，4-二氟硝基苯（九鼎化學(xué)科技有限公司）；R-環(huán)氧氯丙烷（上海凱路化工有限公司）；其余試劑為市售國產(chǎn)分析純。

圖1 利奈唑胺的合成路線

2 合成方法

2.1 3-氟-4-嗎啉基硝基苯（4）

在250 mL的三口反應(yīng)瓶中加入嗎啉 （13 g，0．15 mol）、三乙胺（13 g，0．13 mol）、乙酸乙酯60 mL，30℃下滴加3，4-二氟硝基苯 （15．9 g，0．10 mol），機(jī)械攪拌8 h，水洗滌（100 mL×2），無水硫酸鈉干燥后抽濾，濾液旋蒸去除溶劑，得到黃色固體，于70℃下鼓風(fēng)干燥約5 h后得到22．47 g黃色固體，用丙酮和（100 mL丙酮和50 mL水）水重結(jié)晶得到22．28 g金黃色固體，m．p．108～109℃，收率98．5%。

2.2 3-氟-4-嗎啉基苯胺（5）

在 250 mL的三口反應(yīng)瓶中加入化合物 4（22．28 g，0．096 mol），10%Pd/C 2 g，甲醇120 mL和四氫呋喃（THF）30 mL，30℃常壓氫化，薄層色譜（石油醚∶乙酸乙酯=5∶1）跟蹤反應(yīng)，結(jié)束后抽濾，濾液旋蒸去除溶劑，用正己烷洗滌（100 mL×3），每次加熱攪拌冷卻靜置后抽出正己烷，回收正己烷，于70℃鼓風(fēng)干燥約8 h，得到白色固體18．56 g，m．p．115～116℃，收率96．2%。

2.3 （S）-N-縮水甘油鄰苯二甲酰亞胺（8）

250 mL反應(yīng)瓶中加入鄰苯二甲酰亞胺鉀（27．45 g，0．148 mol）、R-環(huán)氧氯丙烷（11．42 g，0．124 mol）和150 mL DMF，加熱至80℃反應(yīng)4 h，反應(yīng)液倒入200 mL水中，攪拌10 min，抽濾，70℃鼓風(fēng)干燥約8 h，得白色固體24．38 g，m．p．103～104℃，收率92．3%。

2.4 N-（3-鄰苯二甲酰亞胺基-2-（R）-羥丙基）-3-氟-4-（嗎啉基）苯胺（9）

將250 mL反應(yīng)瓶置油浴鍋上，在反應(yīng)瓶中加入化合物5（18．56 g，0．095 mol）、化合物8（24．38 g，0．114 mol）用200 mL乙醇和70 mL水溶解，加熱回流8 h，冷卻至室溫，抽濾，于70℃鼓風(fēng)干燥約8 h，得白色固體31．16 g，m．p．187～188℃，收率82．3%。

2.5 （R）-[N-3-（3-氟-4-嗎啉基）苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基鄰苯二甲酰亞胺（10）

將碳酰二咪唑 （15．18 g，0．094 mol）、化合物9（31．16 g，0．078 mol）置于250 mL的反應(yīng)瓶中，用100 mL二氯甲烷溶解，室溫下機(jī)械攪拌8 h，用水洗滌3次（100 mL×3），抽濾后用150 mL的無水乙醇加熱回流2 h，冷卻至室溫，無水硫酸鈉干燥后抽濾，濾液旋蒸去除溶劑，于70℃下鼓風(fēng)干燥約8 h，得白色固體21．17 g，m．p．197～198℃，收率63．8%。

2.6 （R）-[N-3-（3-氟-4-嗎啉基）苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲胺（11）

將250 mL反應(yīng)瓶置于油浴鍋上，在反應(yīng)瓶中加入化合物 10（21．17 g，0．050 mol）、80%水合肼（12．6 mL）、甲醇50 mL和二氯甲烷100 mL，機(jī)械攪拌，加熱回流2 h，冷卻至室溫，加入100 mL的水，用二氯甲烷提取2次（50 mL×2）。二氯甲烷相經(jīng)無水硫酸鈉干燥后抽濾，濾液旋蒸去除溶劑，得到白色固體，將其于70℃下鼓風(fēng)干燥約12 h，得到13．21 g， m．p．178～179℃，收率90．7%。

2.7 利奈唑胺（1）

將化合物11（13．21 g，0．045 mol）和120 mL乙酸乙酯加入250 mL的反應(yīng)釜中，室溫滴加乙酸酐8．8 mL，攪拌2 h，冷卻至10℃，抽濾，用80 mL異丙醇重結(jié)晶，所得固體于70℃鼓風(fēng)干燥12 h，得白色固體12．31 g，m．p．182～183℃，收率81．6%。1H-NMR（DMSO，500 MHz），δ=1．85（s，3H，CH3CO），δ=2．96（t，4H，J=5 Hz，2CH2N），δ=3．42（t，2H，J=5．5 Hz，CH2N），δ=3．72 （m，1H，CH2N），δ=3．74 （t，4H，J=4．5 Hz，CH2O），δ=4．08（t，1H，J=9 Hz，CH2N），δ=4．72（m，1H，CHO），δ=7．05（t，1H，J=9 Hz，Ar-H），δ=7．18（dd，1H，J=2 Hz，9 Hz，Ar-H），δ=7．49（dd，1H，J=2．5 Hz，15 Hz，Ar-H），δ=8．21（t，1H，J=5．5 Hz，NH）。

本文參考文獻(xiàn)[4]合成路線，在其基礎(chǔ)上進(jìn)行了多方面的改進(jìn)：①在由化合物5和8合成化合物9的反應(yīng)中，反應(yīng)時(shí)間從22 h縮減為8 h，大大縮短了反應(yīng)時(shí)間，并且減少了攪拌6 h的后處理操作，在縮短了反應(yīng)時(shí)間的同時(shí)也保證了收率。②在由化合物9合成化合物10的反應(yīng)中，降低了反應(yīng)溫度，用碳酰二咪唑替代了碳酸二乙酯，減少了由反應(yīng)原料帶來的副產(chǎn)物，進(jìn)而提高了反應(yīng)的收率。③在由化合物10合成化合物11的反應(yīng)中，用水合肼替代了甲胺，不僅縮短了反應(yīng)時(shí)間，還提高了反應(yīng)的收率。

[1]張淑婷，郝 巖，宋愛剛．一種利奈唑胺的制備方法：中國，102267955A[P]．2011-12-07．

[2]李榮坡，周偉澄．噁唑烷酮類抗菌劑的合成[J]．中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2003，34（6）：44-51．

[3]施凱翔，林惠英，謝幼容．制備5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-惡唑烷酮類的方法：中國，201010212502．2[P]．2010-06-29．

[4]陳 煒，胡建良，張興賢，等．利奈唑胺合成路線圖解[J]．中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2010，41（1）：62-3．

Synthesis of Linezolid

WANG Shao-yi1,HAN Hang1,JI An-cheng2*,LU Bu-shi2
1School of Pharmaceutical Sciences,Nanjing Tech University;2Jiangsu Provincial Institute of Materia Medica Co.,Ltd.,Nanjing 210009,China

Linezolid was synthesized．The key intermediate 5 was synthesized from morpholine and 3,4-di-fluoronitrobenzene by substitution and reduction reactions．(R)-Epichlorohydrin 7 reacted with potassium phthal-imide 6 by substitution to get intermediate 9．Finally,intermediate 5 reacted with intermediate 9 via substitution, cyclization and hydrolysis to afford the target compound linezolid with an overall yield of about 36．5%．

Linezolid;Antibacterials;Synthesis

R914.5

A

1673-7806（2015）03-274-02

王少逸，男，碩士生 E-mail:wsyfromwx@163.com

*通訊作者紀(jì)安成，男，研究實(shí)習(xí)員 E-mail:jac_1982@163.com

2014-11-12

2014-12-16