法莫替丁口腔崩解片的研制

劉 洋，周 毅，杜玲然

(1.鄭州大學藥學院，河南 鄭州 450001； 2.廣州醫科大學藥學院，廣東 廣州 510182)

法莫替丁口腔崩解片的研制

劉 洋1，周 毅2，杜玲然2

(1.鄭州大學藥學院，河南 鄭州 450001； 2.廣州醫科大學藥學院，廣東 廣州 510182)

目的 研制法莫替丁口腔崩解片并制訂其質量標準。方法 采用粉末直接壓片法制備口腔崩解片，正交試驗篩選最優處方，對各項質量指標進行考察。采用高效液相色譜法測定其含量及溶出度，以健康受試者進行口感和口腔崩解時間測試。結果 各項質量指標均符合藥典規定，體外平均崩解時間11 s，5 min溶出達95%以上；法莫替丁質量濃度在10～100 g／mL范圍內與峰面積呈良好的線性關系(r=0.999 9)，質量含量約為標示量的98%，含量均勻度符合藥典規定；口腔內平均崩解時間14 s，無沙礫感，口感良好，對口腔黏膜無刺激。結論 研制的法莫替丁口腔崩解片處方合理，制備工藝可靠，測定方法簡便、可行，各項指標符合質量標準。

法莫替丁；口腔崩解片；高效液相色譜法；沙礫感

藥物口腔崩解片入口后能迅速分散或溶解于唾液中，可通過口腔或食道黏膜快速吸收起效，生物利用度比普通制劑高，對消化道黏膜刺激性小，也可減輕首過代謝[1]。這為廣大老人和兒童以及吞咽能力欠缺的患者帶來了極大便利。口腔崩解片的大力推廣，除將推動片劑制備改革外，還將引起制藥技術、輔料和臨床用藥的巨大革新，在用藥途徑的創新上具有劃時代意義[2]。法莫替丁對H2受體有強大的阻斷作用，對因外界刺激引起的胃酸分泌及胃蛋白酶增加都有抑制作用，對胃排空速率無影響，不干擾胰腺功能，無抗雄激素作用，亦不影響肝臟中其他藥物的代謝，主治因潰瘍引起的消化道出血，可促進糜爛或潰瘍的胃黏膜修復，是較理想的抗潰瘍藥物[3]。將其制成口腔崩解片后，藥物溶解于胃腸道，作用的面積擴大、時間延長，能更好地發揮抗潰瘍作用。現將法莫替丁口腔崩解片的處方優選及質量控制方法報道如下。

1 儀器與試藥

LC-2010A HT型高效液相色譜儀（日本島津）；DV215CD型分析天平（美國OHAUS）；UV-2700型紫外分光光度計（日本島津)；TDP-5型單沖壓片機（上海天祥健臺制藥機械有限公司）。法莫替丁對照品（中國食品藥品檢定研究院，批號為100305）；法莫替丁原料藥（鄭州賀鑫生物科技有限公司，批號為20120628）；甘露醇（Parteck?直壓型，批號為20100415），微晶纖維素（MCC，UF-711型，批號為20120612），均為深圳市優普惠藥品有限公司產品；檸檬酸（分析純，天津市光復科技發展有限公司，批號為000814）；低取代羥丙基纖維素(L-HPC，湖州展望藥業有限公司，批號為20120118）；阿斯巴甜（分析純，湖北興銀河化工有限公司，批號為20120411）；橘子香精（B1009，杭州杭曼香精有限公司，批號為2011040301）；蔗糖（分析純，批號為20100819），碳酸氫鈉（分析純，批號為20110708)，磷酸二氫鉀（分析純，批號為20100610），均為天津市博迪化工有限公司產品；甲醇（色譜純，天津四友精細化學品有限公司，批號為120506）。

2 方法與結果

2.1 處方優選

正交試驗：在相關文獻和單因素試驗的基礎上，確定影響法莫替丁口腔崩解片崩解時間和口感的輔料種類與用量范圍，選擇MCC(因素A)、L-HPC(因素B)、甘露醇 (因素C)、蔗糖(因素D)為考察因素，各取3個水平，采用 L9(34)正交設計試驗，以崩解時限、口感作為評價指標進行處方的優選。以崩解時間的秒數作為崩解評分值。口感分4個等級：很好，無苦味、無沙礫感、無刺激性、口感好，15分；良好，有輕微苦味和刺激性、無砂礫感、口感好，20分；一般，有中等強度苦味和刺激性、有少量粉末或有輕微砂礫感，口感一般，25分；較差，有強烈的苦味和刺激性，粉末較多或砂礫感較強，口感不良，30分。將崩解評分值和口感評分值分別標準化(將各數值除以本組數據中的最大值即得標準化值)，合計為總分。總分值越低，結果越優。正交試驗結果表1和表2。可見，各因素對崩解時間和口感的影響大小依次為 L-HPC＞MCC＞甘露醇＞蔗糖，最佳水平組合為A2B3C3D2，即最優處方中各輔料的用量分別為MCC 25%，L-HPC 3%，甘露醇40%，蔗糖10%。

驗證試驗：對處方最優組合條件進行驗證試驗，結果表明，處方A2B3C3D2制備的法莫替丁口腔崩解片崩解時限為11 s，口感很好，外觀、硬度等質量指標均符合相關標準[4]。

表1 正交試驗因素水平表（%）

表2 正交試驗結果與分析

2.2 制備工藝

取處方量法莫替丁、MCC、甘露醇、L-HPC、蔗糖、檸檬酸、碳酸氫鈉、阿斯巴甜混勻，過100目篩2次，噴入香精的乙醇溶液，干燥后，過100目篩2次，直接壓片，即得。每片相當于法莫替丁10 mg。

2.3 一般質量控制

性狀：品為白色片，片面完整光潔，色澤均勻，味酸甜。

片重差異：取樣品20片，精確稱量每片的質量并計算平均片重，結果為0.103 1 g，將每片重與平均片重比較考察片重差異，結果片重差異在±4%之內，符合藥典的片重差異限度(±7.5%)。

2.4 崩解時間

體外：崩解時限是口腔崩解片質量控制中需重點考察的指標，國外一般采用志愿者口服試驗法和藥典崩解檢查改進法，目前我國藥典尚未對口腔崩解片的質量控制指標口崩時限檢測法作出具體規定[4]。本試驗參考文獻采用以下方法測定。取本品1片，放在24目鋼篩網編制的小籃中，置盛有37℃ 的水2 mL的試管中，篩網上部距水面2 cm，靜態測定，待片劑完全崩解后，將籃提離試管，觀察篩網上是否留存粒徑大于篩網孔徑的大顆粒留存，測定6次，取平均值[5]。結果法莫替丁口腔崩解片體外崩解時間為9，12，15，8，12，9 s，平均為11 s。

口腔內：選擇6名健康志愿者，男女各3例，22～30歲，用水清潔口腔，將口腔崩解片置舌面，不喝水，也不咀嚼，允許舌適當上下運動，用秒表記錄藥片在口腔中完全崩解所需時間，即為口腔內崩解時間[6]。結果法莫替丁口腔崩解片體內崩解時間分別為13，15，11，12，16，18s，平均為14 s。

2.5 含量測定

色譜條件：色譜柱為 Platsil ODS C18柱（250 mm×4.6 mm，5 μm）；流動相為0.005 mol／L磷酸二氫鉀溶液（以磷酸調節 pH 至4.0）甲醇（80∶20）；檢測波長為266 nm；流速為1 mL／min；柱溫30℃；進樣量10 μL[6]。在此條件下，色譜圖見圖1。

輔料干擾試驗：稱取處方比例的適量輔料和法莫替丁對照品，分別用pH=4.5的醋酸-醋酸鈉緩沖液溶解定容，0.22 μm微孔濾膜過濾，按擬訂的色譜條件進樣分析。可見，法莫替丁的保留時間約7.5 min，輔料不干擾測定，見圖1。

圖1 高效液相色譜圖

標準曲線制備：分別精密量取100 μg／mL的對照品貯備液1，2，3，4，5 mL量于10 mL容量瓶中，加流動相定容至刻度，進樣分析，以峰面積(Y)對質量濃度(X，μg／mL)進行線性回歸，回歸方程為 Y=18 605 X-1 203.2，r=0.999 9（n=5）。結果表明，法莫替丁質量濃度在10～50 μg／mL范圍內與峰面積線性關系良好。

精密度試驗：精密量取同一對照品貯備液（100 μg／mL）1，5，9 mL，量 10 mL于容量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，配成低（10 μg／mL）、中（50 μg／mL）、高（90 μg／mL）質量濃度的溶液，0.22 μm濾膜過濾，按擬訂色譜條件及方法重復進樣5次，記錄色譜峰面積，計算日內精密度。同法操作，連續進樣5 d，計算日間精密度。結果見表3。

表3 精密度試驗結果（n=5)

回收試驗：取已知含量的樣品粉末，研細，加入相當于含量測定質量濃度80%，100%，120%的法莫替丁，依法測定。結果見表4。

穩定性試驗：取同一供試品培液，于制備后不同時間依法進樣測定。結果0，2，4，6，8，12 h時法莫替丁峰面積分別為182 835，181 338，183 452，182 911，183 737，183 334，RSD=0.47%（n= 6），表明供試品溶液在12 h內穩定。

表4 法莫替丁回收試驗結果(n=9)

重復性試驗：取同一批樣品研細的粉末6份（約含法莫替丁10 mg），依法配制成供試品溶液，分別測定含量。結果法莫替丁平均含量為標示量的98.17%，RSD=1.10%(n=6)。

樣品含量測定：取制得的法莫替丁口腔崩解片20片，精密稱定，研細，稱取相當于1片重的粉末（約含法莫替丁10 mg），置10 mL容量瓶中，加流動相超聲使溶解，放置室溫并定容，搖勻，量取200 μL，置10 mL容量瓶中，稀釋至刻度（約相當于法莫替丁20 μg／mL）。濾過，進樣測定主藥峰面積，帶入標準曲線計算含量。結果樣品中法莫替丁含量為標示量的98.17%。

2.6 含量均勻度檢查

按照2010年版《中國藥典(二部)》含量均勻度檢查法，本品需要檢查含量均勻度。取供試品10片，照含量測定方法，分別測定每片以標示量為100的相對含量(X)，求其均值 X和標準差s以及標示量與均值之差的絕對值 A(A=│100-X│)。結果10片樣品的 X分別為94.20%，93.80%，94.50%，95.10%，95.30%，93.90%，94.50%，94.00%，94.75%，95.20%，X=94.52%，s= 0.549%，A=5.48%，A+1.80 s=6.47%A+1.80 s=6.47＜15，表明樣品含量均勻度符合規定。

2.7 溶出度測定

按照2010年版《中國藥典（二部）》附錄ⅩC溶出度測定第二法。取法莫替丁口腔崩解片6片，以pH=4.5的醋酸-醋酸鈉緩沖液 250 mL為溶出介質，轉速 50 r／min，溫度37℃，分別于第1，2，3，5，7，10，15 min時取樣5 mL(同時補入 5 mL緩沖液)，0.22 μm微孔濾膜過濾，濾液適當稀釋后，以高效液相色譜法測定峰面積，代入回歸方程求得質量濃度，計算累積溶出百分率。結果見圖2。可見，樣品3 min累積溶出率已超過85%，5 min溶出率達95%，結合含量測定結果判斷，本品5 min基本溶出完全。

圖2 樣品溶出度曲線

3 討論

口腔崩解片在國內發展的時間較短，雖然還沒有全面系統的質量標準，但國家有關部門確定了如下幾個質控要點：崩解時間應在1 min內；介質首選用水；溫度37℃；崩解方法采用靜態法；崩解后殘渣的粒度小于分散片（710 μm）的限度。此外，還建議同時進行志愿者人體適用性試驗，應在口腔內迅速崩解、無沙礫感、口感良好、容易吞咽，對口腔黏膜無刺激，并納入質量標準的性狀項。對于難溶性藥物，還要求進行溶出度考察。由于法莫替丁在水中難溶，故對其溶出度進行了考察，同時按以上要點進行質量控制，結果樣品各項質量指標均達到了相關要求。

口腔崩解片的崩解時限檢查暫時無統一標準和方法。若采用藥典中片劑崩解時限的考察方法，即采用升降式崩解儀，片劑在水中上下振動，這與國家藥物審評中心建議采用的靜態法不符，且崩解條件與口腔中差異過大，速度過快，難以預測口腔內崩解時限。另一方面，由于要求崩解后殘渣能通過710 μm的篩網，而藥典中升降式崩解儀的篩孔內徑是2.0 mm，遠大于要求的710 μm，這將使測定結果不準確。故本試驗中采用了試管測定崩解時限，不僅操作簡單、符合要求，而且測定結果與口腔內的崩解時間接近。

以往口腔崩解片常用冷凍干燥、模制法、噴霧干燥等方法制粒。冷凍干燥法用于水溶性藥物時，可能形成易溶的膜，或由于形成低共融混合物而導致在凍干過程不能充分冷凍或融解，產品質量低；另外，大粒徑的不溶性藥物可能在制備過程中存在沉淀問題，且產量低，生產成本高。模制法是將以水或乙醇等溶劑潤濕的含活性成分的粉末混合物置入模盤形成濕潤團塊，然后低壓下干燥制得，活性成分通常是水溶性藥物。由于分散基質通常由水溶性糖組成，機械強度很低，制備時若增加片劑硬度，通常導致溶出速率下降。噴霧干燥法是將含有靜電荷的聚合物及增溶劑、膨脹劑與緩沖液混合，以噴霧干燥的方法制得多孔性顆粒，加入藥物和崩解劑等輔料，采用普通壓片技術壓制成口腔崩解片。該法可獲得較好的硬度、崩解性和體外溶出速率，但工藝煩瑣、耗時長。另外，目前國際上采用固態溶液技術、閃流技術、預處理法等技術用于口腔崩解片的研制，但技術工藝較復雜，對儀器設備的要求較高[2]。隨著輔料科技的發展，性能優良的輔料使粉末直接壓片技術制備的口腔崩解片已越來越成為研究的熱點。本試驗中采用進口直壓級的MCC和甘露醇，不僅流動性好，可壓成型性好，片劑硬度大，外形美觀，且崩解迅速，崩解后顆粒細小，口腔內無沙礫感。

法莫替丁的含量測定方法主要有紫外分光光度法、高效液相色譜法、非水滴定法、電勢法等[7]。2010年版《中國藥典（二部）》規定法莫替丁注射液測定的流動相為庚烷磺酸鈉溶液-乙腈-甲醇（78∶19∶3）。由于該流動相中庚烷磺酸鈉對泵和色譜柱的損害較大，配制過程復雜，且輔料對法莫替丁的測定有干擾，故本試驗中采用甲醇-磷酸鹽緩沖液系統，結果理論板數以法莫替丁峰計不低于3 000，出峰時間約7.5 min，且輔料及雜質不干擾測定。

[1]劉素梅.藥物新劑型與新技術[M].北京：化學工業出版社，2006：7.

[2]溫中京，戴建鋒 .口腔崩解片的研究進展[J].海峽藥學，2010，22（4）：22-23.

[3]王 宏，王 超.法莫替丁的臨床應用[J].中國醫藥指南，2012，10(10)：78-79.

[4]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典（二部）[M].北京：中國醫藥科技出版社，2010：附錄5，附錄84.

[5]鄒桂欣.高效液相色譜法測定人血清中法莫替丁的含量[J].遼寧中醫藥大學學報，2007，9(2)：121-123.

[6]高 麗，孫 浩.口腔崩解片崩解時限檢測方法的研究[J].黑龍江醫藥，2011，24（4）：605-608.

[7]林小明，韋寶含，韋平原，等.法莫替丁及其制劑含量測定方法的研究進展[J].時珍國醫國藥，2006，17(1)：101-102.

The Preparation of Famotidine Orally Disintegrating Tablets

Liu Yang1，Zhou Yi2，Du Lingran2
（1.Pharmacy School of Zhengzhou University，Zhengzhou Henan，China 450001; 2.Pharmacy School of Guangzhou Medical University，Guangzhou，Guangdong，China 510182）

Objective To prepare orally disintegrating tablets of famotidine and establish its quality control standard.Methods Direct powder compressing method was used to prepare orally disintegrating tablet;orthogonal test was used to screen the optimal prescription.The quality indicators were all investigated;high performance liquid chromatography method was used to determine its content and dissolution;the mouthfeel and oral disintegrating time were tested on healthy subjects.Results The quality indicators were conform to the requirement of pharmacopoeia;mean disintegration time was 11 s in vitro and dissolution was more than 95% within 5 min in vitro;the concentration of famotidine showed good linearity with the peak area in the concentration range of 10-100 μg／mL(r=0.999 9);the content of was famotidine is about 98% of the labeled amount;content uniformity was in accordance with the Chinese pharmacopoeia; mean disintegrating time was 14 s in oral and there was no gravel sense or stimulation to the oral mucosa and taste good.Conclusion Selfmade famotidine orally disintegrating tablets prescription is reasonable;the preparation technology is reliable;the method of content determination is simple and feasible.Indicators of quality are in line with quality control standards.

famotidine;orally disintegrating tablets;HPLC;gravel sense

TQ460；R927.11；R975+.2

A

1006-4931(2015)17-0041-03

2014-10-12；

2015-04-04)