不同廠家碳酸鋰片的溶出度考察

張興哲，趙麗元，邵純君，賈瑞波

(遼寧省大連市藥品檢驗所，遼寧 大連 116021)

不同廠家碳酸鋰片的溶出度考察

張興哲，趙麗元，邵純君，賈瑞波

(遼寧省大連市藥品檢驗所，遼寧 大連 116021)

目的 考察不同廠家碳酸鋰片體外溶出度，為藥品質量控制和臨床用藥提供參考。方法 采用原子吸收分光光度法測定4個廠家碳酸鋰片在不同溶出介質中的溶出過程，并對溶出曲線進行比較分析。結果 4個廠家藥品在不同pH介質中的溶出曲線不同。結論 不同廠家碳酸鋰片溶出度存在差異，現行檢驗標準有待提高。

碳酸鋰片；介質；溶出度；原子吸收；質量標準

碳酸鋰是難溶于水的無機鹽，對人體生命起著極為重要的作用，與神經遞質的合成、分解、釋放、傳遞有密切的聯系，能安定情緒[1]，用于治療躁狂癥，為處方藥。碳酸鋰治療指數低，治療量和中毒量較接近，不良反應嚴重，故需對治療用量進行嚴密監測[2]。本試驗中參考日本橙皮書和美國藥典[3]（USP 37），對國家評價性抽驗的所有市售4個廠家碳酸鋰片進行溶出曲線測定及評價。碳酸鋰片現行標準收載于2010年版《中國藥典（二部）》[4]：以水900 mL為溶出介質，轉速為100 r／min，經30 min后，取續濾液20 mL，用鹽酸滴定液(0.1 mol／L)滴定，測定碳酸鋰片的溶出度。由于本試驗所用4種溶出介質（pH=1.2鹽酸溶液、pH=4.0醋酸鹽緩沖液、pH=6.8磷酸鹽緩沖液和水）中有酸性介質，不能用酸堿滴定法，故采用原子吸收分光光度法測定。筆者重點考察碳酸鋰片的體外溶出過程，以評價藥品的質量，分析現行標準中溶出度的科學性和限度合理性。

1 儀器與試藥

ADFC8MD型溶出度測定儀（天津市天大天發科技有限公司)；Zeenit700P型原子吸收光譜儀（德國Jena公司)；BS4000S型電子天平（德國Sartorius公司)。碳酸鋰對照品(批號為G1J227)；碳酸鋰片(國家評價性抽驗樣品。廠家A，批號為121208；廠家B，批號為130201；廠家C，批號為20130401；廠家D，批號為130301。規格均為每片0.25 g)；鹽酸、冰醋酸、醋酸鈉、磷酸二氫鉀、氫氧化鈉均為分析純。

2 方法與結果

2.1 溶出介質

分別以 pH=1.2鹽酸溶液(取鹽酸7.65 mL，加水稀釋至1 000 mL)、pH=4.0醋酸鹽緩沖液(取醋酸鈉1.22 g、2 mol／L醋酸溶液20.5 mL，加水溶解并稀釋至1 000 mL)、pH=6.8磷酸鹽緩沖液(取0.2 mol／L磷酸二氫鉀溶液250 mL和0.2 mol／L氫氧化鈉溶液118 mL，加水稀釋至1 000 mL)和水為溶出介質。

2.2 溶液制備

取碳酸鋰對照品適量，精密稱定，分別用4種溶出介質溶解，配制成每1 mL約含2，4，6，8，10 mg／L碳酸鋰的系列溶液，作為對照品溶液。

2.3 試驗條件

參照原子吸收分光光度法[2010年版《中國藥典（二部）》附錄ⅣD第一法]，用火焰原子化器，在670.8 nm波長處分別測定，以吸光度為縱坐標、對照品溶液質量濃度為橫坐標繪制標準曲線。2.4 溶出曲線測定

依據藥典附錄ⅩC第一法：轉速為100 r／min，分別加入脫氣后的4種溶出介質900 mL，溫度控制在(37±0.5)℃，取樣時間3，9，15，22，30 min，稀釋后測定，按標準曲線法計算溶出量，繪制4批樣品的溶出曲線。

2.5 批內均一性比較

4批樣品在水介質批內均一性曲線見圖1。以水為介質的所有樣品在15 min內溶出均超過85%，認為溶出曲線相似，不需進行溶出過程比較。從溶出行為上看，批內各片間差異最大的是廠家A，最小的是廠家B。

圖1 均一性溶出曲線

2.6 pH=1.2介質中溶出曲線比較

由于該制劑在胃液中 30 min內基本完全溶出，故主要考察在 pH=1.2鹽酸溶液中的溶出行為。結果見表1和圖2。4批樣品在15 min內溶出均超過85%，且溶出曲線與水介質基本一致。

表1 4批樣品在pH=1.2介質中溶出度比較（%）

圖2 pH=1.2介質中溶出曲線

2.7 不同溶出介質中溶出曲線比較

將4批樣品在不同溶出介質中的溶出曲線數據進行平均，繪制4批樣品在不同溶出介質中的溶出曲線，見圖3。對制劑的溶出行為影響最大的是pH=6.8磷酸鹽緩沖液，部分樣品溶出速率明顯降低。碳酸鋰片主要在胃液中溶出，pH=6.8介質的結果對模擬體內溶出行為的考察無明顯影響。4批樣品受溶出介質影響最大的是廠家D，最小的是廠家B。

圖3 4種介質中溶出曲線

3 討論

2010年版《中國藥典(二部)》規定，碳酸鋰片溶出度測定條件30 min時，溶出度限度不得低于65%。本試驗結果顯示，4批樣品溶出度均符合規定，在水介質中所有樣品在15 min內溶出均超過85%，認為溶出曲線相似，不需進行溶出過程比較。溶出行為批內各片間差異最大的是廠家 A，最小的是廠家B；同為速釋制劑，速釋效果最好的是廠家B；在pH=1.2介質中溶出曲線與水介質基本一致；4個廠家的制劑受溶出介質影響最大的是廠家D，最小的是廠家B。從溶出曲線的角度考察，廠家B的制劑質量最穩定。

藥物的體外溶出度在某種程度上與體內生物利用度呈一定相關性，從體外溶出度數據可估計其藥代動力學和生物利用度的特性[5]。碳酸鋰片的主成分碳酸鋰微溶于水，難溶性藥物的溶出過程將成為藥物吸收的限速過程，其溶出行為受制劑因素影響較大。藥典中溶出度試驗條件規定了1種溶出介質，這可能會使體外與體內的相關性產生偏差，影響體內生物等效性的推斷。如只考察1種溶出介質，對于某些體質虛弱或胃酸缺失者，不能有效建立體內體外相關性，無法準確評價生物等效性，因此對不同來源的相同制劑考察4種不同溶出介質中的溶出曲線非常必要[6]。

中國藥典規定與美國藥典檢測方法和限度不同：美國藥典采用原子吸收分光光度法，Q為80%，根據，Q+5%原則，相當于限度為標示量的85%；中國藥典采用酸堿中和滴定法，不能完全代表發揮藥理作用的鋰離子的含量，限度為標示量的65%，限度偏低，溶出度評價為基本可滿足質量控制需要，控制標準有待提高。

[1]顏世銘.微量元素導論[M].上海：同濟大學出版社，1992：347.

[2]崔福德.藥劑學[M].第6版.北京：人民衛生出版社，2011：108.

[3]U.S.Pharmacopeial Convention.United states pharmacopeial-National Formulary[M].Baltimore,MD：United Book Press,Inc,2014：3 571.

[4]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典（二部）[M].北京：中國醫藥科技出版社，2010：1 100.

[5]丁海燕，王 艷，支 玲，等.光纖傳感過程分析比較不同廠家纈沙坦膠囊的溶出度[J].藥物分析雜志，2012，32(8)：1 490-1 494.

[6]闞微娜，隗 笑，楊宏偉.溶出度評價不同廠家拉米夫定片的內在質量[J].中國藥師，2013，16(9)：1 347-1 350.

R927.11；R971+.43

A

1006-4931(2015)17-0053-03

2014-06-21；

2014-10-29)