心臟瓣膜置換者的二次開胸止血及抗凝的藥學監護路徑

張雪萌，朱君榮，洪鮮花，朱余兵，陶宜富

1南京醫科大學附屬南京醫院,南京 210006;2南京市藥品集中采購托管中心,南京 210019

心臟瓣膜置換者的二次開胸止血及抗凝的藥學監護路徑

張雪萌1，朱君榮1，洪鮮花1，朱余兵1，陶宜富2*

1南京醫科大學附屬南京醫院,南京 210006;2南京市藥品集中采購托管中心,南京 210019

目的：探討瓣膜置換術后患者出血的危險因素及藥學監護要點，為降低心臟術后需要進行二次開胸手術的風險提供參考。方法：結合相關文獻，分析瓣膜置換術后患者行二次開胸探查止血的出血原因，探討更合理的藥物治療方案，并對一個具體案例提出相應的藥學監護建議。結果：術前肝功能的調整，術中魚精蛋白的合理應用和殘余肝素量的有效監測，術后華法林抗凝的正確監護都可能降低類似患者的出血發生率。結論：抗凝藥物的正確使用及細致的藥學監護可能降低瓣膜置換術后的出血風險，避免因此導致的二次手術。

出血；二次探查；肝素；魚精蛋白

1 二次開胸術后出血的預防

心臟外科手術后出血是常見并發癥,發生率占3%～5%[1]，心臟術后因此而需要進行二次開胸探查的概率達3．6%[2]～4．2%[3]。心臟體外循環手術中應用魚精蛋白中和肝素，是恢復患者凝血功能的一項重要措施；但由于魚精蛋白本身是一種弱抗凝劑，過量可引起凝血時間延長，不足則會導致肝素中和不完全，引起異常出血。此外，心功能不全患者又往往同時合并存在淤血性肝功能不全，影響相應藥物的代謝，因此如何準確把握魚精蛋白用量、準確檢測體內殘余肝素量并做好術后抗凝監護工作就顯得尤為必要[4]。

2 術前患者肝淤血、低蛋白血癥的糾正及評估

瓣膜置換手術通常在體外循環條件下進行，在進行體外循環之前，首先要對患者進行肝素化處理。肝素主要經肝臟的網狀內皮質系統代謝，通過與抗凝血酶Ⅲ（AT～Ⅲ）結合，增強后者對活化的Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ和Ⅻ凝血因子的抑制作用而產生抗凝效果，此被廣泛用于體外循環術等操作中的抗凝處理。肝素靜注后80%與血漿白蛋白結合，轉運至肝臟，經肝素酶代謝；患者術前若存在低蛋白血癥及肝功能受損（如肝淤血），可能導致術中應用的肝素代謝減慢，半衰期延長，從而在體內蓄積[5]。

目前國內外尚未建立規范的淤血性肝功能受損診療指南。林桂娥等[6]針對99例以心臟收縮功能障礙為主的心源性肝淤血患者的研究結果顯示：長達2周的利尿劑與強心劑（以地高辛為主）聯合治療心源性肝淤血療效優于單用利尿劑組或單用強心劑組（P＜0．05）。此外體外循環術本身可以導致凝血、抗凝血、纖溶系統活性和血小板數量的改變，引起術后非外科性出血。藥師建議該類患者可適當延長術前心功能調整用藥時間至1～2周甚至更長，同時注意糾正患者的低蛋白血癥，直至其肝臟B超檢查、谷氨酰轉肽酶、直接膽紅素、白蛋白、凝血酶原時間等指標基本恢復正常后，再行手術治療[6-7]。

3 魚精蛋白與肝素劑量的確定與監測

在體外循環結束后，通常應用魚精蛋白中和體內殘余肝素。魚精蛋白在體內通過與肝素結合形成一種無活性的穩定復合物，從而使肝素失去抗凝活性。在體內，魚精蛋白和肝素的中和特點為：①魚精蛋白中和肝素后，部分肝素會從血管外或內皮重新返回循環；②在魚精蛋白被酶解后，肝素能重新游離出來進入循環；③魚精蛋白的消除比肝素快；④被中和后當血漿肝素濃度急劇下降時，已結合的肝素又游離出來，并重新產生抗凝作用，因此，心肺分流術（CPB）結束后，應用魚精蛋白中和肝素不能是一次性用藥的行為[4]，如何準確應用魚精蛋白來中和肝素、減少肝素中和不全或肝素反跳現象及出血不良反應一直以來是個難題，而劑量滴定法對濃度和血容量預測的準確性依賴較大及其操作的復雜性，在臨床使用受限。Teoh KH等[8]對300例接受心臟手術患者的研究結果顯示：與對照組相比，術后6 h內持續輸注硫酸魚精蛋白（25 mg·h-1，6 h），可使幾乎全部肝素反跳消失 （P＜0．001），術后出血下降13%。朱蔚琳等[4]的研究結果亦表明：停機后先予魚精蛋白/肝素為0．8∶1中和，再微泵維持（50 mg·h-1），與停機后一次予魚精蛋白（1．2∶1）相比，中和后的激活全血凝固時間（ACT）明顯縮短（P＜0．01）；關胸時間明顯縮短（P＜0．01），術中出血量、用血量、魚精蛋白不良反應均減少（P＜0．01）。因此，小劑量魚精蛋白中和加微泵維持可降低出血率。

有研究表明，在0．1～1 u·mL-1時，血肝素濃度與激活部分凝血活酶時間 （APTT）的線性關系比ACT好，表明APTT比ACT對檢測小劑量肝素作用強度的敏感性更高[9]。李太富等[10]研究CPB結束后以魚精蛋白/肝素從0．5∶1至0．7∶1，再至1∶1的比例逐步中和，結果示APTT明顯縮短（P＜0．05），而ACT值無明顯改變。表明與ACT相比，APTT監測魚精蛋白拮抗后肝素殘留作用可能更準確。綜上，應用APTT監測其體內小劑量肝素量或許是一種更敏感的方法。

4 二次開胸術后出血和栓塞風險的評估和華法林抗凝的監測

當心臟瓣膜置換術后患者的體內肝素被中和完全后，應盡早考慮應用華法林抗凝，先根據《2010 ESC心房顫動指南》CHA2DS2VASc評分表評估患者的血栓風險，根據HAS-BLED評分評估其出血風險，然后根據患者的術后縱膈和心包引流量、凝血常規及《2014年AHA+ACC心臟瓣膜病患者管理指南》的相關推薦，確定其華法林的抗凝時機和劑量、強度。

華法林作為一種香豆素類抗凝劑，主要通過抑制維生素K參與的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成而起作用，口服后12～24 h起效，抗凝血的最大效應時間為72～96 h，多次給藥持續時間為4～5 d，鑒于其較慢的起效時間、較長的藥效維持時間和較復雜的藥效影響因素如飲食、合并用藥、疾病狀態、遺傳因素等[11-12]，住院患者口服華法林2～3 d后應開始每日或隔日監測INR，直到INR達到治療目標并維持至少2 d方可。

5 藥學監護途徑

綜上，臨床藥師應對體外循環下行心臟瓣膜置換術的患者進行相應的藥學監護，指導好抗凝治療，降低其出血和栓塞風險，降低再次進行開胸止血的概率。具體的藥學監護流程見圖1。

圖1 二次開胸止血患者的藥學監護流程圖

6 病例分析

6.1 病歷摘要

患者，男，58歲，因“活動后胸悶氣喘10年，加重兩周”入院。有高血壓史18年，腦梗病史10年。入院查UCG示：風濕性心臟病、重度二尖瓣狹窄并輕-中度關閉不全、輕-中度三尖瓣關閉不全；肝臟彩超示：淤血性肝臟改變。血常規：血紅蛋白116 g· L-1↓，血小板118×109/L↓；生化檢查：白蛋白30．40 g·L-1↓，谷氨酰轉肽酶132．00 U·L-1↑，直接膽紅素12．30 μmol·L-1↑；凝血常規檢測：PT%活動度：61．70%↓、血漿凝血酶原時間：13．90 sec↑。入院診斷：風濕性心臟病，二尖瓣狹窄（中重度），心房纖顫，心功能Ⅲ級，陳舊性腦梗死。患者入院后予低分子肝素抗凝，呋塞米利尿，地高辛、胺碘酮控制房顫心率，巰甲丙脯酸降壓等術前準備工作；入院第4天14:15至18:20行二尖瓣置換 （雙葉機械瓣）+三尖瓣成形+左心耳血栓清除+左心耳內口縫閉術+左房后壁折疊術，全麻后應用180 mg肝素使全身肝素化后，建立體外循環（預充30 mg肝素），ACT值在全身肝素化、建立體外循環后20、60、100 min時的值分別為：470、528、448、325 s，在體外循環106 min補充50 mg肝素，118 min結束體外循環后先予魚精蛋白200 mg中和肝素，機血回輸后再追加50 mg魚精蛋白以中和體外循環106 min時給予的50 mg肝素。術后轉入ICU，復查ACT為151 s，繼續追加25 mg魚精蛋白。患者術后心包引流管持續引流出鮮紅色血性液體，平均約200 mL·h-1，縱膈引流管內有血塊引出，遂于第5天的00:20行二次剖胸探查止血術，術中見縱膈創面廣泛滲血，清除凝血塊后關胸。于第5天查凝血常規：PT-INR 1．21，血漿凝血酶原時間：14．00 sec，術后6 h內縱膈和心包引流量明顯減少。遂于第5天晚口服1．875 mg華法林qn，病情穩定后于第6天轉回普通病房，查白蛋白：22．6 g·L-1，予輸入人血白蛋白，繼續每晚口服1．875 mg華法林。至第6天、第7天、第8天的8:00，心包和縱膈24 h引流量分別為280/40、200/100、90/50 mL，予拔除引流管。第9天查凝血漿凝血酶原時間：26．20 sec、PT-INR 2．27，第12天查血漿凝血酶原時間：57．30 sec，PT-INR：4．90，無出血現象，當日停用華法林，并給予10 mg VitK。患者于第13天出院。

6.2 藥學監護要點探討

該患者術前白蛋白偏低，可導致血中游離肝素濃度增加；其術前生化和B超檢查示存在一定程度的肝功能受損，致凝血因子合成減少，凝血功能受到影響。該患者術前只調整了3 d，未復查相關指標。藥師建議可適當延長術前調整時間，直至其肝功能相關指標恢復后再行手術治療。

該例患者中和肝素時3次輸注魚精蛋白均為一次性給藥，由于魚精蛋白在體內較快消除，無法持續中和肝素，容易導致體內肝素中和不全，若先以小負荷劑量魚精蛋白中和肝素，后以微泵持續維持，并根據ACT結果調整微泵給藥的速率也許可以減少肝素反跳和術后出血。而該患者手術結束入ICU后復測ACT，并未同時測定其他更敏感的指標（如APTT），并且之后未繼續復查ACT，無法確認體內的肝素是否被中和完全，因此應在該例患者返回ICU后繼續監測ACT，必要時可檢測APTT等更敏感指標。

患者的術后CHA2DS2VASc得分為4分，為血栓高危患者，二次開胸術后約6 h內縱膈和心包引流量明顯減少，止血術后當日檢查凝血常規：PTINR 1．21，應盡早應用華法林抗凝并進行INR值監測。該患者術后HAS-BLED評分上升至3分，為出血高危患者，根據 《2013華法林抗凝中國專家共識》，我國人群中出血高風險患者初始劑量可適當降低（如＜1．5 mg），該患者可經驗性抗凝，1．25 mg為起始劑量；該患者在第5天晚間服用華法林后在第9天復查INR值2．27，第12天再次復查INR達已達4．9，由于華法林抗凝血的最大效應時間為72～96 h，而幾次凝血常規檢查的中間間隔時間過長．因此臨床藥師可建議該患者在在服用華法林3 d后即可復查INR值，之后再根據INR值檢查結果決定復查頻率，一般每1～2天復查一次，保證抗凝劑量安全。

7 小 結

心臟瓣膜疾病患者常同時合并存在淤血性肝功能不全，凝血因子生成減少，凝血功能受損，而體外循環本身也是術后肝功能損害的一個重要因素[13]，因此術前充分的準備包括改善心功能、護肝、糾正低蛋白、輸注新鮮血漿、給予維生素K1等，這對預防該類患者的術后再出血有積極的意義[14]。臨床藥師在術前對影響抗凝藥物藥代、藥效的機體因素充分評估，并進行干預尤為重要。由于魚精蛋白中和肝素是一個持續進行的過程，先以小負荷劑量魚精蛋白中和肝素，后以微泵持續維持，并根據ACT結果調整微泵給藥的速率也許可以減少肝素反跳現象和術后出血的發生。另外，根據ACT和APTT對不同劑量肝素的敏感性差異，將兩者聯合應用于抗凝監測過程，或許也可減少出血和栓塞事件；臨床藥師對于此類瓣膜置換術后經二次開胸探查止血的高血栓、高出血風險患者，確定其合適的抗凝時機、初始給藥劑量和INR監測頻率，是患者術后安全有效抗凝的有力保證。

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2015年5月美國FDA公布的藥品安全信息

1 FDA警告SGLT2抑制劑可能導致酮癥酸中毒

5月15日，FDA公告稱，鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑可能導致患者酮癥酸中毒。FDA表示將“繼續調查這個安全問題，并最終明確改變此類降糖藥物說明書的必要性”。

根據FDA不良反應檢測系統數據，從2013年3月到2014年6月共有20例糖尿病患者或者被報糖尿病酮癥酸中毒、或者接受酮癥酸中毒治療。酮癥酸中毒的癥狀通常表現為呼吸困難、惡心、嘔吐、腹痛、代謝混亂或者非正常的疲勞和嗜睡。

SGLT2抑制劑是處方藥，經FDA批準用于結合飲食和運動以改善2型糖尿病成人患者的血糖控制。2型糖尿病不治療可能導致一些嚴重問題，包括：失明、神經系統和腎臟損害、心臟疾病。SGLT2抑制劑通過阻斷腎臟中葡萄糖的再吸收，將過多的葡萄糖通過尿液排泄到體外，從而達到降低血糖的效果。

患者應密切關注任何與酮癥酸中毒相關的癥狀，一旦出現上述癥狀時，醫療保健專業人員應評估酸中毒（包括酮酸中毒）出現的可能性，一旦確定酸中毒，應立即停止使用SGLT2抑制劑；并采取適當的措施以糾正酸中毒，同時監測血糖。

含有SGLT2抑制劑的藥物及藥物組合有：阿斯利康的達格列凈 （Farxiga，dapagliflozin)、強生公司卡格列凈（In-vokana，canagliflozin)和禮來與勃林格殷格翰聯合推出的艾格列凈 （Jardiance，embagliflozin)， 有： 強生 Invokamet（canagliflozin/二甲雙胍），阿斯利康的 Xigduo XR（da-pagliflozin/二甲雙胍），以及禮來與勃林格殷格翰聯合推出的Glyxambi（empagliflozin nagliptin），它們均可能出現上述問題。

2 睪酮類產品標簽更新：有心臟病和中風風險

睪酮類產品的標簽已更新。修改過的標簽闡明了這類藥品批準的用途，以及包含了使用睪酮可能導致心臟病和中風的信息。

3 FDA警告Zerbaxa（ceftolozane和他唑巴坦）可能出現劑量錯誤

FDA向醫療保健專業人員發出警示，在使用抗菌藥Zerbaxa（ceftolozane和他唑巴坦）時，可能會因為對藥瓶和包裝盒的標簽所標明的濃度產生誤解而導致用藥劑量錯誤。

FDA評價了7份用藥錯誤的報告，這些事件均在藥房配藥時發現，原因是誤解了Zerbaxa瓶標簽和外盒標簽上標明的濃度。與其他β-內酰胺/β-內酰胺酶類藥品將兩種活性成份的總濃度標出不同，Zerbaxa的標簽上注明每個單一成份的濃度，而這有可能造成誤解。有時候會導致給藥量超過處方劑量的50%。這7個病例沒有報告不良事件。

Zerbaxa用于治療泌尿道復雜感染，或與抗菌藥滅滴靈聯用治療腹腔復雜感染。抗菌藥殺滅或抑制細菌生長，而這種作用有可能并發疾病。

（由江蘇省藥品不良反應監測中心提供）

Reexploration for Haemostasis of Patients after Valve Replacement and the Way of Pharmaceutical Care of Anticoagulation

ZHANG Xue-meng1,ZHU Jun-rong1,HONG Xian-hua1,ZHU Yu-bing1,TAO Yi-fu2*
1Nanjing First Hospital,Nanjing Medical University,Nanjing 210006;2The Centralized Drug Procurement Managing Center of Nanjing City,Nanjing 210019

Objective:To investigate the risk factors of hemorrhage in patients after heart valve re-placement,the main points of pharmaceutical care and to provide references for reducing the risk of reex-ploration for haemostasis.Methods:On the base of pertinent literatures,the cause of bleeding was ana-lyzes in patients after valve replacement to explore more rational therapeutic regimens and provide pharma-ceutical care suggestions for a specific patient.Results:The adjustment of hepatic function preoperation, the reasonable application of protamine and effective monitoring of residual heparin during operation,and the right monitoring of warfarin postoperation can reduce the bleeding incidence in similar patients.Con-clusion:This case analysis may have certain reference value in the pharmaceutical care of similar patients.

Bleeding;Reexploration;Heparin;Protamine

R969.3；973+.1

A

1673-7806（2015）03-313-04

張雪萌，女，藥師，主要從事臨床藥學研究Tel:025-87726282 E-mail:13770525445@163.com

*通訊作者陶宜富，男，主任藥師，研究方向：臨床藥學與藥事管理 Tel:025-86275063 E-mail:taoyifu@126.com

2015-02-13

2015-04-06