厄貝沙坦聯合阿托伐他汀治療高血壓合并陣發性心房顫動的臨床療效觀察

王　斌

(上海交通大學醫學院附屬新華醫院藥學部，上海 200092)

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厄貝沙坦聯合阿托伐他汀治療高血壓合并陣發性心房顫動的臨床療效觀察

王斌

(上海交通大學醫學院附屬新華醫院藥學部，上海 200092)

摘要：目的探討厄貝沙坦聯合阿托伐他汀治療高血壓合并陣發性心房顫動(PAF)的臨床療效。方法選擇2013年1月至2014年6月上海交通大學醫學院附屬新華醫院收治的126例高血壓合并PAF患者為研究對象,依據電腦隨機數字分為研究組(69例)和對照組(57例)。患者入院均給予胺碘酮24 h內復律，對照組給予口服厄貝沙坦降壓，每日1次，每次1片；研究組在此基礎上加服阿托伐他汀，每日2片，療程12周。療程結束后復測血壓與超聲心動圖，判定PAF療效，比較兩組血壓值與PAF復發率。結果治療12周后，兩組血壓值均較治療前明顯下降，研究組治療后收縮壓、舒張壓均顯著低于對照組[(128±8) mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)比(132±8) mmHg；(86±6) mmHg 比 (89±7) mmHg](P<0.01)。兩組治療后左心室舒張末期內徑(LVDD)、研究組左心房收縮末期內徑(LAD)、左心室心肌質量指數(LVMI)均較治療前下降，兩組左心室射血分數(LVEF)較治療前升高；研究組治療后LVDD、LAD、LVMI均顯著低于對照組[(48±3) mm 比(49±3) mm；(37.0±1.3) mm比(37.6±1.8) mm；(138±5) g/m2比(141±6) g/m2]，LVEF顯著高于對照組[(56±6)%比(54±5)%](P<0.01)。治療12周后研究組療效優于對照組，復發率顯著低于對照組[24.6%(17/69)比42.1%(24/57)],差異有統計學意義(P<0.05)。結論厄貝沙坦聯合阿托伐他汀治療高血壓合并PAF能進一步改善心臟重構與心功能，降低血壓值，減少PAF發作頻率，預防持續性或永久性PAF的發生。

關鍵詞：高血壓；陣發性心房顫動；厄貝沙坦；阿托伐他汀；心臟重構；復發率

陣發性心房顫動(paroxysmal atrial fibrillation，PAF)是臨床最常見的心律失常，也是高血壓最常見的并發癥。高血壓合并PAF能降低心臟儲備，引起左心房擴大以及左心收縮功能不全，發生栓塞性并發癥的風險增加。腎素-血管緊張素-醛固酮系統的激活與炎癥反應導致的左心室、左心房組織重構及左心房電重構是誘發PAF的重要機制[1]，表現在心室、心房組織重構基礎上出現心房內傳導遲緩、除極異質性增加和心房肌細胞不應期縮短，最終出現PAF。本研究主要探討厄貝沙坦聯合阿托伐他汀治療高血壓合并PAF的臨床療效。現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料選擇2013年1月至2014年6月上海交通大學醫學院附屬新華醫院收治的高血壓合并PAF患者126例為研究對象，高血壓診斷標準依據中國高血壓聯盟制訂的《中國高血壓防治指南》標準[2]。其中男69例、女57例，年齡46～78歲，平均(64±4)歲；高血壓病程7～22年，平均(9.4±1.1)年；Ⅰ級高血壓50例，Ⅱ級高血壓76例；心功能Ⅰ級83例，Ⅱ級43例；合并糖尿病26例。上述患者按照電腦隨機數字分為研究組(69例)和對照組(57例)。兩組患者的性別、年齡、高血壓病程、高血壓分級、心功能等基礎特征比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。本研究經患者知情同意，并簽署知情同意書。

1.2納入與排除標準納入標準：高血壓病史≥5年，PAF發作次數≥5次/年，左心房內徑<45 mm，心功能I～Ⅱ級，經靜脈注射胺碘酮轉復為竇性心律者。排除標準：瓣膜病引發的心房顫動患者，繼發性高血壓、風濕性心臟病、急性冠狀動脈綜合征、急性心肌梗死、心肌炎、甲狀腺功能亢進、肺源性心臟病及自身免疫性疾病患者，心動過緩(<50次/min)、Ⅱ度以上房室傳導阻滯、心臟起搏器置入者，就診前2周內服用血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素(angiotensin,Ang)Ⅱ受體拮抗劑者,肝腎功能異常者。

表1　兩組高血壓合并PAF患者基礎特征比較　[例(%)]

PAF：陣發性心房顫動；對照組：給予口服厄貝沙坦降壓；研究組：在對照組基礎上加服阿托伐他汀

1.3治療方案患者入組后均采用胺碘酮復律[150 mg/瓿，賽諾菲(杭州)制藥有限公司生產，批號：4A028]，150 mg胺碘酮溶入20 mL 0.9% NaCl注射液10 min靜脈緩慢注射，然后行微量泵24 h泵注，前6 h速率1 mg/min，6 h后速率0.5 mg/min。復律后改服鹽酸胺碘酮片[200 mg/片，賽諾菲(杭州)制藥有限公司生產，批號：120168]，第1周,每日3次，每次1片，第2周，每日2次，每次1片，第2周后維持每日1片，服藥12周。對照組降壓采用厄貝沙坦片[150 mg/片，賽諾菲(杭州)制藥有限公司，批號：4A271]，每日1次，每次1片，服藥2周后若收縮壓(systolic blood pressure，SBP)≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或舒張壓 (diastolic blood pressure，DBP)≥90 mmHg，加量至每日2次。治療過程中每月監測心、肝、腎功能并血常規，若出現明顯異常予停藥處理。研究組在上述基礎上加服阿托伐他汀片 (10 mg/片，輝瑞制藥有限公司生產，批號：J25852)，每日2片，療程12周。

1.4觀察指標血壓值：患者入組首日與服藥12周后采用袖帶法測量血壓，取3次測量平均值作為分析值。超聲心動圖指標：患者入組首日與服藥12周后采用GE VIVID心臟彩色多普勒超聲(探頭頻率2.5 MHz)測量左心室舒張末期內徑(left ventricular and diastolic diameter，LVDD)、左心室后壁厚度(left ventricular posterior wall thickness，PWT)、舒張期末室間隔厚度(interventricular septum thickness，IVST)、左心房收縮末期內徑(left atrial diametric of systolic，LAD)、左心室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)；并按照Devereux公式計算左心室心肌質量指數(left ventricular myocardial mass index，LVMI),LVMI(g/m2)=[0.8×1.04(LVDD+PWT+IVST)3-LVDD3]/[0.0061×身高(cm)+0.0128×身體質量(kg)-0.1529][3]。

1.5心房顫動療效判定顯效：PAF消失或發作頻度小于每月1次，持續時間小于治療前10%；有效：發作頻度或持續時間較治療前下降50%以上；無效：達不到有效標準視為無效[4]。心房顫動發作持續48 h以上未自行轉復判定為持續性心房顫動。

2結果

2.1兩組患者治療前后血壓值與超聲心動圖指標的比較治療前，兩組患者SBP、DBP、LVDD、LAD、LVMI、LVEF水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)。治療12周后，兩組血壓值均較治療前顯著下降，且研究組治療后SBP、DBP均明顯低于對照組(P<0.01)；治療12周后,兩組LVDD和研究組LAD、LVMI均較治療前下降，兩組LVEF較治療前升高(P<0.01)，且研究組治療后LVDD、LAD、LVMI數值均顯著低于對照組，LVEF數值顯著高于對照組(P<0.05)。見表2。

2.2兩組患者心房顫動療效的比較兩組服藥過程中除少數病例出現頭暈、心悸外，未出現明顯藥物不良反應與肝腎功能損害。治療12周后研究組療效優于對照組，復發率顯著低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。對服藥期間無效病例，改行射頻消融或植入起搏器治療。見表3。

表2　兩組高血壓合并PAF患者治療前后血壓值與超聲心動圖指標比較　(±s)

PAF：陣發性心房顫動；SBP：收縮壓；DBP：舒張壓；LVDD：左心室舒張末期內徑；PWT：左心室后壁厚度；IVST：舒張期末室間隔厚度；LAD：左心房收縮末期內徑；LVMI：左心室心肌質量指數；LVEF：左心室射血分數；對照組：給予口服厄貝沙坦降壓；研究組：在對照組基礎上加服阿托伐他汀

表3兩組高血壓合并PAF患者心房顫動

臨床療效比較

組別例數療效(例)顯效有效無效復發[例(%)]轉為持續性或永久性房顫[例(%)]對照組573713724(42.1)6(10.5)研究組69579317(24.6)2(2.9)Z/χ22.319a4.3393.054P<0.05<0.05>0.05

PAF：陣發性心房顫動；對照組：給予口服厄貝沙坦降壓；研究組：在對照組基礎上加服阿托伐他汀；a為Z值，余為χ2值

3討論

高血壓患者心臟功能代償主要表現為心肌纖維化、左心室心肌肥大和左心室舒張功能減退，射血能力降低，左心室代償性變化常引發心房結構重構、心房擴大，出現房內傳導遲緩、除極異質性和心房肌細胞不應期縮短，因此高血壓導致的左心房收縮功能減退和左心房擴大是PAF的病理基礎[5]。心房重構與腎素-血管緊張素-醛固酮系統的激活及AngⅡ促發的炎癥反應關系密切。心房動顫患者心房組織血管緊張素轉換酶與AngⅡ在心房水平明顯，可加重心房肌纖維化與組織重構，同時造成心房肌細胞Ca2+超載，參與心房急性電重構；AngⅡ可以刺激外周血中單核細胞、內皮細胞、平滑肌細胞產生腫瘤壞死因子α、白細胞介素1、白細胞介素6、白細胞介素8等多種炎性因子。加重氧化應激反應及對心肌膠原纖維網的破壞，加重Ca2+超載[6]。心房顫動可使心排出量降低20%，并增加血栓栓塞的概率[7]。因此，對高血壓合并PAF患者而言，在竇性心律復律基礎上積極控制血壓，減少PAF發作具有重要意義。

厄貝沙坦為臨床常用的AngⅡ受體拮抗劑類藥物，既能抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統中AngⅠ轉化為AngⅡ，又能選擇性地阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統中AngⅡ與受體結合，抑制血管平滑肌收縮和醛固酮的釋放。同時，該藥可以提高腎血流灌注量、增加水鈉排泄、減少血容量，從而發揮降壓作用。研究表明，該藥可逆轉心房電重構及結構重構[8]。厄貝沙坦口服吸收良好，與血漿蛋白結合率達90%，血漿達峰時間為1～1.5 h，半衰期11～15 h，每日20 mg即可有效降低血壓。本研究結果顯示，治療后血壓值基本處于合理范圍內，超聲心動圖檢查顯示LVMI下降、LVEF上升，提示心臟重構有所逆轉，心功能明顯增強，對PAF的顯效率達到64.9%。阿托伐他汀是羥基二甲基戊二酰輔A還原酶抑制劑代表藥物，羥基二甲基戊二酰輔A還原酶抑制劑是細胞內膽固醇合成限速酶，可抑制甲羥戊酸及類異戊二烯的合成、減少AngⅡ受體表達和內皮素1的合成，協同降低血壓[9]；除具備降脂、抗動脈粥樣硬化作用外[10]，近年研究表明，阿托伐他汀還能減輕心臟病患者系統性炎癥反應和氧化應激[11]，抑制I型、Ⅲ型膠原合成及其mRNA的表達[7]，下調基質金屬蛋白酶2和膠原轉化生長因子β1表達，減輕心肌間質膠原重構，改善心臟功能[12-14]；并可減弱下調L型Ca2+通道α亞基的表達，抑制心房不應期的縮短，降低心房顫動的誘發率[15]。魏子秀等[16]報道，阿托伐他汀能通過調脂和抗炎作用降低急性心肌梗死合并PAF患者的復發率。本研究中，研究組聯合應用厄貝沙坦與阿托伐他汀后，治療后血壓值較對照組有進一步降低，說明兩者具有協同降壓作用；超聲心動圖指標中LVDD、LAD、LVMI數值均顯著低于對照組，而LVEF高于對照組，說明阿托伐他汀的應用改善了左心重構和左心房功能，提高了心臟射血功能；服藥期間研究組PAF療效優于對照組，復發率低于對照組，也進一步說明心臟重構的改善降低了PAF的發作頻率。

綜上所述，對高血壓合并PAF患者行胺碘酮復律基礎上，采用厄貝沙坦降壓并聯合口服阿托伐他汀能較為明顯減輕心臟重構，改善心功能，進一步降低血壓值與PAF發作頻率，預防持續性或永久性PAF的發生。

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Clinical Observation on Efficacy of Irbesartan Combined with Atorvastatin in Treatment of Hypertension Complicated with Paroxysmal Atrial FibrillationWANGBin.(DepartmentofPharmacy,ShanghaiJiaotongUniversitySchoolofMedicineAffiliatedXinhuaHospital,Shanghai200092,China)

Abstract:ObjectiveTo observe and explore clinical efficacy of irbesartan combined with atorvastatin in treatment of hypertension complicated with paroxysmal atrial fibrillation(PAF) based on amiodarone for sinus rhythm restoration.MethodsA total of 126 cases with hypertension complicated with PAF admitted to Shanghai Jiaotong University School of Medicine Affiliated Xinhua Hospital from Jan.2013 to Jun.2014 were enrolled in the study and were randomized into study group(69 cases) and control group(57 cases) according to computer generated random number,and all patients got sinus rhythm restoration by amiodaronein in 24 h, while the control group was given oral irbesartan to reduce blood pressure,one tablet per time,one time per day;based on which the study group was added with atorvastatin(2 tablets per day) for 12 weeks.After completion of treatment schedule,the blood pressure and ultrasonic cardiogram indexes were measured,and clinical efficacy and PAF recurrence rate of the two groups were noted and compared.ResultsAfter 12 weeks of treatment,blood pressure values of the two groups decreased significantly compared with before treatment,SBP and DBP value of the study group after treatment were both significantly lower than the control group[(128±8) mmHg vs (132±8) mmHg；(86±6) mmHg vs (89±7)mmHg](P<0.01).The left ventricular end diastolic diameter(LVDD),left atrial end systolic diameter(LAD),left ventricular mass index (LVMI)of both groups decreased than before treatment,while left ventricular ejection fraction(LVEF) increased than before treatment;after treatment,LVDD,LAD,LVMI values of the study group were significantly lower than the control group[(48±3)mm vs (49±3) mm；(37.0±1.3) mm vs (37.6±1.8) mm；(138±5)g/m2vs (141±6) g/m2]，LVEF value was significantly higher than the control group[(56±6)% vs (54±5)%] (P<0.01).After 12 weeks of treatment efficacy of the study group was better than the control group,the recurrence rate was significantly lower than the control group[24.6%(17/69) vs 42.1%(24/57)],the difference was statistically significant(P<0.05).ConclusionIrbesartan combined with atorvastatin in treatment of hypertension patients with PAF can significantly improve cardiac remodeling and function,reduce blood pressure and PAF recurrence,and prevent transition to persistent or permanent PAF.

Key words:Hypertension; Paroxysmal bridal fibrillation; Irbesartan; Atorvastatin; Cardiac remodeling; Recurrence rate

收稿日期：2015-04-21修回日期：2015-09-06編輯：伊姍

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.21.045

中圖分類號：R452

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)21-3972-03