多發性硬化的聯合治療進展

馮美娜(綜述),陳玉華(審校)

(長江航運總醫院神經內科，武漢 430015)

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多發性硬化的聯合治療進展

馮美娜※(綜述),陳玉華(審校)

(長江航運總醫院神經內科，武漢 430015)

摘要：免疫調節藥物在治療多發性硬化上取得了很好的效果，降低了復發率，延緩了殘疾進展，減少了磁共振成像病灶數量或縮小了其體積。但僅部分有效，許多患者在服藥期間疾病仍快速進展，故有學者提出聯合用藥方案。許多臨床試驗用兩種或兩種以上不同機制的藥物治療多發性硬化患者，以此來評定其效果與安全性。該文就多發性硬化聯合治療的合理性及臨床研究現狀等進行綜述。

關鍵詞：多發性硬化；聯合用藥；免疫調節藥；免疫抑制劑

多發性硬化是以中樞神經系統白質脫髓鞘病變為特點的自身免疫性疾病，遺傳易患個體與環境因素共同作用，病理上以髓鞘的炎性損傷伴不同程度的軸索丟失為特點。目前尚無法治愈，治療目標僅為通過改變疾病進程，減輕疾病癥狀而提高患者的生活質量。免疫調節藥物(如一線藥干擾素β-1α、干擾素β-1b、醋酸格拉默等；二線藥那他珠單抗、米托蔥醌等)的出現，使多發性硬化的治療有了突破性進展。但這些藥物僅部分有效，大多數患者在服藥期間仍有病情進展，故有學者提出聯合治療方案。現就多發性硬化聯合治療的合理性及研究現狀等進行綜述。

1聯合治療的合理性

多年來，聯合治療已成功用于腫瘤、感染性疾病以及高血壓、糖尿病等常見病的治療，如3種藥物聯合應用治療人類免疫缺陷病毒感染時，病毒的數量下降到可檢測水平以下，并戲劇性地改變了疾病病程和患者的預后[1]。多發性硬化發病機制復雜，涉及遺傳、環境因素、病毒感染等，病理過程包括炎癥反應，T細胞、B細胞和自然殺傷細胞介導機制及脫髓鞘、軸突丟失、神經變性、髓鞘再生等。多發性硬化不是單一因素疾病，要注意臨床、遺傳學、影像學及病理學特征[2]。對大量活動的脫髓鞘損傷的研究分析，基于斑塊形成的脫髓鞘、少突膠質細胞病理的范圍和模式、免疫球蛋白沉積和補體激活的證據以及髓鞘脂蛋白丟失的模式，將損傷分為巨噬細胞聯合性脫髓鞘、抗體/補體聯合性脫髓鞘、末梢瀕死的少突膠質細胞病和原發性少突膠質細胞變性[1]，說明不同患者之間的發病機制存在不同質性，因而對藥物治療的反應亦存在差異。在疾病發展過程中也存在高度的變異，很多復發-緩解型多發性硬化(relapsing-remitting multiple sclerosis,RRMS)患者在數十年內最終發展為繼發進展型多發性硬化(secondary progressive multiple sclerosis,SPMS),對同一患者一種有效的藥物若干年后可能失效。此外，多發性硬化臨床分型除RRMS、SPMS、原發進展型多發性硬化、進展復發型多發性硬化4種常見類型外，還有良性多發性硬化、爆發性多發性硬化(又稱惡性型或變異型)等，說明對多發性硬化患者可以針對不同的發病機制聯合用藥。許多患者已使用過一種或多種藥物治療，有時藥效并不理想，一線藥物干擾素和醋酸格拉默也僅能降低30%的復發率[3-5]。目前的治療方案受用藥途徑和局部或全身性不良反應的限制，因此迫切需要更有效且耐受良好的治療方案。

2研究現狀

治療多發性硬化的藥物很多，可選擇兩種或兩種以上不同作用機制或有協同作用的藥物聯合治療復發率較高、殘疾進展較快、單藥治療不理想的多發性硬化。目前臨床研究多以一線藥物干擾素或醋酸格拉默聯合其他藥物，以復發率、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)增強像病灶數量、T2像新發病灶數量或體積變化及擴展殘疾狀況評分來評價聯合用藥的有效性。臨床研究中合用的藥物大致分為3類：①與糖皮質激素合用；②與免疫抑制劑合用(如硫唑嘌呤、環磷酰胺、米托蔥醌、甲氨蝶呤、麥考酚酸莫酯等)；③與那他珠單抗合用；此外，還有與阿托伐他汀、多西環素、米諾環素等合用，以及一種免疫調節藥與一種神經保護藥合用。有薈萃分析顯示，他汀類藥物與干擾素合用治療RRMS并未顯著降低復發率及殘疾進展[6]。

2.1與糖皮質激素合用干擾素與激素合用效果理想，兩者可能有協同作用。一項隨機安慰劑對照的臨床試驗納入130例 RRMS患者，治療前這些患者1年內至少復發1次，皮下注射干擾素1α 44 μg，每周3次，口服甲潑尼龍200 mg/d，每月連續口服5 d，至少聯合用藥96周；服用甲潑尼龍組與安慰劑組相比復發率明顯降低(82%比0.34%,P<0.0001)，殘疾進展兩組無明顯區別，T2像病灶體積甲潑尼龍組明顯縮小，但由于激素的不良反應甲潑尼龍組有27%的患者中途退出，而安慰劑組僅3%中途退出[7]。在另一項研究中亦得到相似結果，甲潑尼龍組在復發率、MRI、多發性硬化功能復合量表證實兩者合用的有效性，但由于激素的不良反應中途退出的患者也較多，給臨床數據、長期風險評估帶來困難[8]。

2.2與免疫抑制劑合用免疫抑制劑又叫細胞毒性藥物，不良反應較大，對多發性硬化的治療效果好，但不能長期應用。有學者提出誘導-維持治療方案來控制疾病進展，即在多發性硬化的復發期病情惡化時可短時間應用免疫抑制藥，隨后用一線藥維持[9-10]。一項隨機對照試驗評價米托蔥醌短期治療效果，誘導組55例患者每月接受米托蔥醌治療共6個月，隨后用干擾素β-1b維持治療；對照組54例患者每月接受干擾素β-1b和甲潑尼龍 1 g治療6個月，之后干擾素β-1b維持治療，觀察3年。結果顯示，殘疾進展米托蔥醌組相比對照組延長，年復發率明顯降低[9]。此試驗證明，米托蔥醌可以控制疾病進展，在疾病惡化時可以短時間內加用，但沒能證明維持治療階段是干擾素還是米托蔥醌停藥后的后續效應發揮作用。在與免疫抑制劑合用的試驗中硫唑嘌呤是最常用的藥物之一，試驗結果較為樂觀，顯示了安全性和有效性[11-12]。Fernández等[11]觀察了10例SPMS患者發現，硫唑嘌呤與干擾素β聯用比單用干擾素β復發率降低了50%,T2病灶數也明顯減少，唯一的不良反應是淋巴細胞數減少。另一項小型試驗只觀察了6例復發率很高的RRMS患者，觀察6個月，硫唑嘌呤逐漸加量至2 mg/(kg·d)，MRI增強像上新發病灶數量降低69%(P=0.002),但對復發率沒有明顯影響，且T2顯示在聯合用藥期間仍不斷有新發病灶，未觀察到不良反應，且耐受性好[12]。此試驗僅納入6例患者沒有說服力，為了更好地證明兩藥合用的有效性及安全性，需要大型的對照試驗。另一項試驗選取23例RRMS患者，之前以干擾素β-1α和硫唑嘌呤單藥治療效果不佳，然后兩者合用觀察2年，結果顯示，T1、T2及增強像新發病灶數均明顯低于之前的單藥治療，且無嚴重不良反應[13]，表明兩藥合用可能有較高的安全性和有效性。

2.3與那他珠單抗合用在Rudick等[14]設計的Ⅲ期臨床試驗中，將1171例RRMS患者隨機分為那他珠單抗組與安慰劑組，那他珠單抗組每周皮下注射干擾素β-1α,靜脈注射那他珠單抗300 mg,每4周1次；安慰劑組每周皮下注射干擾素β-1α，靜脈注射安慰劑300 mg,每4周1次，觀察2年。結果顯示，兩者合用比單用干擾素在第1年和第2年復發率明顯降低,其他臨床評估、MRI結果亦支持合用效果優于單一用藥，但在治療過程中那他珠單抗組出現了2例進行性多灶性白質腦病患者。長期應用時應注意可能出現的不良反應，至今有超過數百例應用那他珠單抗并發進行性多灶性白質腦病的報道[15-18]。此試驗證明了干擾素與那他珠單抗合用比單用干擾素有效，但未能回答有效性是僅來自那他珠單抗還是兩者有協同作用。Polman等[19]的試驗設計與之類似，也沒有設計那他珠單抗單獨用藥組。Goodman等[20]設計了醋酸格拉默和那他珠單抗合用與單用醋酸格拉默療效及安全性的評估，觀察指標是新病灶的增加(MRI增強像與T2像上新發或原有病灶的擴大)、復發率、感染率等。結果顯示，合用組新發病灶數量明顯減少，復發率亦降低，且感染率、輸液反應等兩組無明顯區別，沒有發現多灶性白質腦病。此試驗也同樣沒有設計那他珠單抗單獨用藥組。

此外，還有一線藥合用的研究，如一項雙盲、隨機、安慰劑對照試驗招募1008例RRMS患者評定干擾素β-1α與醋酸格拉默合用的有效性及安全性[21]，實驗結果較為樂觀。各種聯合用藥試驗詳見表1和表2。

表1　聯合用藥小型臨床試驗

+：優于對照組，差異有統計學意義，有臨床意義； -： 與對照組差異無統計學意義

+：優于對照組，差異有統計學意義，有臨床意義； -： 與對照組差異無統計學意義

表2　一些大型的隨機對照試驗

SPMS：繼發進展型多發性硬化；RRMS：復發-緩解型多發性硬化；+：優于對照組，差異有統計學意義，有臨床意義； -：與對照組差異無統計學意義

3小結

近幾年隨著一些新藥的上市，為聯合治療提供了條件，成為多發性硬化治療領域的新亮點。聯合用藥是治療頑固性疾病史上的必然過程，不僅可以更好地了解現存藥物的機制，還可促進新藥的研發。目前為止，大部分臨床試驗結果還是令人滿意的。將來的臨床試驗應以多中心、隨機雙盲、安慰劑對照及患者治療前基線大致平行來進行設計，盡快明確哪些藥物聯用有效、安全及耐受好。

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New Advancement in the Combination Therapy of Multiple SclersisFENGMei-na,CHENYu-hua.(DepartmentofNeurology，YangtzeRiverShippingGeneralHospital，Wuhan430015，China)

Abstract：Immunomodulating agents have beneficial effects in the treatment of multiple sclerosis,which decreases the frequency of relapses,delays the progression of disability,and reduces magnetic resonance imaging lesion quantity or shrinks the lesion volume.Despite the efficacy of these agents,many patients continue to show progression of the disease.Therefore,clinicians have proposed a variety of combinations of agents in an attempt to decrease disease activity. A number of clinical trials applying two or more drugs with different mechanisms for the treatment of multiple sclerosis have been done,in order to assess the effectiveness and safety.Here is to make a review of the rationale and clinical research of combination therapies for multiple sclerosis.

Key words:Multiple sclerosis; Combination therapy; Immunomodulators; Immunosupressants

收稿日期：2014-10-17修回日期：2015-02-17編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.18.036

中圖分類號：R744.5

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)18-3361-03