他莫昔芬序貫來曲唑與來曲唑單藥治療乳腺癌的臨床對比研究

羅　娜

(中南大學湘雅醫院乳腺外科，長沙 410008)

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他莫昔芬序貫來曲唑與來曲唑單藥治療乳腺癌的臨床對比研究

羅娜

(中南大學湘雅醫院乳腺外科，長沙 410008)

摘要：目的探討他莫昔芬序貫來曲唑與來曲唑單藥治療乳腺癌的臨床效果。方法選取2008年 2月至2013年4月中南大學湘雅醫院收治的90例乳腺癌受體陽性的乳腺癌患者為研究對象，根據隨機數字表法分成兩組：對照組45例，給予來曲唑2.5 mg治療，每日1次，連續服用5年；觀察組45例，給予他莫昔芬10 mg治療，每日2次，連續服用2～3年后停用，改來曲唑口服2～3年。觀察兩組患者治療后的臨床效果。結果觀察組患者1～3年復發率明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；觀察組治療后潮熱、惡心嘔吐、陰道出血、高脂血癥、血栓栓塞、肌肉關節疼痛、其他的發生率均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。結論他莫昔芬序貫來曲唑治療乳腺癌臨床效果顯著，安全性高。

關鍵詞：乳腺癌；他莫昔芬；來曲唑；臨床效果

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一，嚴重影響廣大女性的身心健康。研究表明，所有乳腺癌中有2/3以上屬于雌激素依賴性癌組織(約有70%乳腺癌患者為雌激素依賴型)[1]。故在治療上減少雌激素對腫瘤細胞的刺激是治療的關鍵所在。而隨著藥物制劑學的發展，雌激素受體拮抗劑類藥物他莫西芬、芳香化酶抑制劑來曲唑等在降低乳腺癌病死率、復發率和提高生存率上有很好的效果，但在如何運用上存在分歧。本研究對比分析他莫昔芬序貫來曲唑與來曲唑單藥治療乳腺癌的臨床療效，以期尋找最佳的治療方法，現報道如下。

1資料與方法

1.1臨床資料選取2008年2月至2013年4月中南大學湘雅醫院收治的90例乳腺癌患者為研究對象。所有患者均經病理證實為非特殊類型浸潤性癌患者，免疫組織化學證實為Lumina A型患者，停經時間均超過1年以上。均排除原位癌，未中斷標準的化療、放療和內分泌治療患者。采用隨機數字表法分為兩組：對照組45例，年齡50～69歲，平均(54±4)歲；腫瘤分期：Ⅱ期31例，Ⅲ期14例；手術方式：保乳根治術29例，非保乳根治術16例；病程最短4～26周，平均(10±4)周。觀察組45例，年齡52～71歲，平均(54±3)歲；腫瘤分期：Ⅱ期 30例，Ⅲ期15例；手術方式：保乳根治術31例，非保乳根治術14例；病程最短5～28周，平均(10±4)周。兩組患者在年齡、手術方式等方面比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法兩組患者均予手術治療，術后均予標準的紫杉類+蒽環類聯合化療方案，對照組予以口服來曲唑(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司生產，批號：20071204、20120107)2.5 mg，每日1次，連續服用5年。觀察組則先口服他莫昔芬(寧波市天衡制藥有限公司生產，批號：20080103、20120403)10 mg，每日2次，連續服用2～3年后停用，改來曲唑口服2～3年，口服方法同對照組。

1.3療效評定標準參考《乳腺癌的臨床診治指導原則》[2]進行臨床效果評定，觀察兩組治療后在1、3、5年生存率，存活率計算方法為0～1年、>1～3年、>3～5年所存活的患者/隨訪的總例數的百分比，復發包括局部復發及遠處轉移復發，對合并有局部和遠處轉移雙重復發的仍計為1種復發，比較兩組在0～1年、>1～3年、>3～5年的復發率。計算方法為復發例數/隨訪的總例數的百分比，比較兩組治療后不良反應情況。

2結果

2.1兩組治療后生存率和復發率比較兩組0～1年、>1～3年、>3～5年生存率比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1；兩組0～1年、>3～5年復發率比較差異無統計學意義(P>0.05)，觀察組患者>1～3年復發率明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表1　兩組乳腺癌患者治療后生存率比較　(%)

對照組：來曲唑連續服用5年；觀察組：他莫昔芬連續服用2~3年后，改來曲唑口服2~3年

表2　兩組乳腺癌患者治療后復發率比較　例(%)

對照組：來曲唑連續服用5年；觀察組：他莫昔芬連續服用2~3年后，改來曲唑口服2~3年

2.2兩組治療后不良反應比較觀察組治療后潮熱、惡心嘔吐、陰道出血、高脂血癥、血栓栓塞、肌肉關節疼痛、其他不良反應發生率均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3　兩組乳腺癌患者治療后不良反應比較　[例(%)]

對照組：來曲唑連續服用5年；觀察組：他莫昔芬連續服用2~3年后，改來曲唑口服2~3年

3討論

乳腺癌是一種受雌激素和增殖性因素影響的疾病，而雌激素的功能受雌激素α受體傳遞。總之，細胞生長失調、凋亡缺失是形成乳腺癌發生的必需條件。考慮到乳腺癌是一種全身性疾病，內分泌治療在治療乳腺癌中占重要地位，且內分泌治療不良反應小，不影響患者生活質量，且患者耐受性好[3-4]。

來曲唑是一種傳統的芳香化酶抑制劑，其作用機制是通過對芳香化酶的抑制作用，降低絕經后女性體內雌激素水平，以達到抑制雌激素受體陽性乳腺癌細胞的增殖目的。研究表明，來曲唑可通過抑制雄激素向雌激素的轉化從而降低雌激素水平，且該藥物選擇性高，不影響糖皮質激素等功能，具有很好的臨床效果[5-6]。但長期應用該藥物可能出現多種雌激素相關性不良反應，主要表現為潮熱、骨質疏松、肌肉關節疼痛明顯等，這在本研究結果中已明確觀察到。

他莫昔芬屬于新型的抗乳腺癌藥物，4-羥基他莫昔芬和乳腺腫瘤細胞內的雌激素受體有很高的親和力，和天然的雌激素競爭性結合雌激素受體，干擾了雌激素的誘導信號，從而達到抑制細胞增殖和腫瘤細胞增長，誘導細胞凋亡的作用[7]。所以其主要應用在絕經前(他莫昔芬很少用于絕經后患者)的激素受體陽性患者中，加上來曲唑的作用，故在本研究中有很好的效果。但研究表明[8]，他莫昔芬序貫來曲唑和來曲唑單藥治療乳腺癌在臨床效果上是類似的，雖然兩者作用機制不同，來曲唑是芳香化酶抑制劑，他莫昔芬屬于雌激素受體拮抗劑，前者能抑制腫瘤細胞增殖，后者可抑制雌激素的水平，但對乳腺癌均有效。而在本研究中是兩者聯合后的效果顯著，這可能與本研究病例較少有關，這點也值得在臨床中繼續探討[9]。

本研究結果顯示，他莫昔芬聯合來曲唑治療后，相比于單純運用來曲唑，其不良反應發生率明顯下降，說明他莫昔芬聯合來曲唑的安全性更高。但即使如此，不良反應的發生率仍較高，分析原因是兩種藥物均能對循環系統等全身各個系統造成不良反應，其中，他莫昔芬就能通過舒張血管而形成面色潮紅、脈搏增快等癥狀。研究表明，他莫昔芬應用后，患者血栓形成的發生率會增加4%左右，這可能與其會引起血管收縮等有關[10]。而對于內分泌的影響，該藥物能引起雌酮、雌二醇、孕酮水平增加。研究指出，來曲唑能抑制小鼠中肝臟三酰甘油和總膽固醇的升高，所以口服來曲唑后患者肝臟分泌功能明顯升高，參與了體內蛋白脂肪酶和肝臟三酰甘油脂肪酶的活性，參與了以上成分水解為脂肪酸的過程。文獻報道[11]，他莫昔芬聯合應用來曲唑后，前者可對后者產生抑制，從而降低乳腺癌治療后的不良反應發生率，而在結果中雖然結論一致，但由于本研究例數較少，故難以評判，有待臨床上進一步觀察探討。

綜上所述，他莫昔芬和來曲唑對乳腺癌的作用可能是通過腫瘤細胞的分化特性后，在正常乳腺上皮細胞和惡性細胞中有關生長調控的其他信息被腫瘤所干擾的結果。首先要肯定兩種藥物在治療乳腺癌上的優勢，但也不能忽視其在運用過程中骨質疏松、冠心病、高脂血癥等不良反應的情況。

參考文獻

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Clinical Comparative Study between Sequential Therapy of Tamoxifen and Letrozole with Letrozole Monotherapy for Breast CancerLUONa.(DepartmentofBreastSurgery,XiangyaHospitalofCentralSouthUniversity,Changsha410008,China)

Abstravt:ObjectiveTo investigate the clinical effect of sequential therapy of tamoxifen and letrozole,and letrozole monotherapy for breast cancer.MethodsA total of 90 cases of receptor-positive breast cancer admitted to the Xiangya Hospital of Central South University from Feb. 2008 to Apr. 2013 were randomly divided into control group(45 cases) and observation group(45 cases).Patients in the control group were given letrozole 2.5 mg,one time a day,continuously for five years;patients in the observation group were given tamoxifen for 10 mg,two times a day,continuously for 2-3 years,then switched to oral letrozole for 2-3 years.The clinical effects of the two groups were compared.Results1-3 years recurrence rates of the observation group were lower than the control group,the difference was statistically significant(P<0.05).After treatment,hot flashes,nausea and vomiting,vaginal bleeding,hyperlipemia,thrombosis,muscle and joint pain,and other adverse reaction rates of the observation group were lower than the control group,the differences were statistically significant(P<0.05).ConclusionSequential therapy of tamoxifen and letrozole remarkable clinical effect and high safety for breast cancer.

Key words:Breast cancer; Tamoxifen; Letrozole; Clinical effect

收稿日期：2014-05-19修回日期：2015-01-17編輯：伊姍

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.18.055

中圖分類號：R453

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)18-3410-03