帕米膦酸二鈉聯合鮭魚降鈣素、骨化三醇膠丸治療多發性骨髓瘤骨痛的療效評估

李世俊，司玉玲，王英娟

(天津市第四中心醫院血液腫瘤科，天津 300140)

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帕米膦酸二鈉聯合鮭魚降鈣素、骨化三醇膠丸治療多發性骨髓瘤骨痛的療效評估

李世俊※，司玉玲，王英娟

(天津市第四中心醫院血液腫瘤科，天津 300140)

摘要：目的評估帕米膦酸二鈉聯合鮭魚降鈣素、骨化三醇膠丸治療多發性骨髓瘤(MM)骨痛的療效。方法選擇2011年3月至2013年9月天津市第四中心醫院血液腫瘤科收治的具有骨痛伴/不伴病理性骨折的MM患者47例，按照雙盲、隨機的方法分兩組：研究組(24例)應用三藥聯合治療，帕米膦酸二鈉 90 mg 靜脈滴注1次，鮭魚降鈣素 50 U隔日肌內注射，連續1個月，骨化三醇膠丸0.25 μg，每日1次口服，連續1個月。對照組(23例)僅用帕米膦酸二鈉治療，同研究組。分別于治療前、治療后14 d和28 d對兩組患者疼痛數字評價量表(NRS)、生活質量量表(QOL)、Karnafshy評分(KPS)進行評估。結果治療后14、28 d,兩組患者的NRS均呈下降趨勢，且研究組對應時間點下降幅度大于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；治療后14、28 d,兩組患者的QOL、KPS均呈升高趨勢，且研究組對應時間點高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。治療后14 d,研究組總緩解率為91.7%(22/24)，顯著高于對照組的65.2%(15/23),差異有統計學意義(P<0.05)；治療后 28 d，研究組總緩解率為91.7%(22/24)，顯著高于對照組的43.5%(10/23)，差異有統計學意義(P<0.05)。結論應用帕米膦酸二鈉聯合鮭魚降鈣素、骨化三醇膠丸治療MM骨痛效果可靠，具有積極的臨床意義。

關鍵詞：多發性骨髓瘤；帕米膦酸二鈉；鮭魚降鈣素；骨化三醇膠丸

多發性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是一種單克隆漿細胞惡性增殖并分泌大量單克隆免疫球蛋白的惡性疾病，特征為骨髓中出現惡變漿細胞，血和尿液中有單克隆免疫球蛋白以及廣泛的骨質疏松或溶骨性病變，從而引起廣泛骨質破壞、反復感染、貧血、腎臟損害等一系列表現。其中溶骨性病變所致骨痛、病理性骨折為臨床常見癥狀，多數病例甚至以骨痛為首發表現而就醫。臨床上多以雙膦酸鹽作為治療溶骨性破壞的主要方法，本研究試用帕米膦酸二鈉聯合鮭魚降鈣素、骨化三醇膠丸治療MM患者溶骨性破壞，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料選擇2011年3月至2013年9月天津市第四中心醫院血液腫瘤科收治的具有骨痛伴/不伴有病理性骨折的MM患者47例，均符合國內診斷標準[1]，均為自愿參加研究者，其中IgG型26例，輕鏈型19例，IgD型2例，按D-S分期均在Ⅱ期或Ⅲ期。將上述患者按照雙盲、隨機的方法分為兩組：研究組24例，男11例、女13例，年齡18～75歲，平均(57±6)歲；對照組23例，男13例、女10例，年齡18～75歲，平均(58±7)歲。兩組患者的性別、年齡等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2納入和排除標準納入標準：①疼痛程度等于或高于中度以上疼痛者；②至少4周內未應用激素治療或化療者；③心、肺、腎功能基本正常，肝功能在1.5倍正常值范圍內；④Karnofsky評分(KPS)≥40分，預計生存期超過2個月；⑤無活動性感染及免疫系統疾病者。排除標準：①對帕米膦酸二鈉、鮭魚降鈣素、骨化三醇膠丸過敏者，血鈣低于正常值范圍；②孕婦及哺乳期婦女；③4周內應用過其他雙膦酸鹽類藥物治療者；④2周內應用氨基糖苷類藥物治療者；⑤具有認知障礙或精神失常者；⑥接受放射治療者。

1.3方法研究組：接受帕米膦酸二鈉(商品名：博寧，深圳海王藥業有限公司生產，批號：CW20110301)、鮭魚降鈣素(商品名：密鈣息，瑞士諾華制藥有限公司，批號：S0262)、骨化三醇膠丸(商品名：羅蓋全，上海羅氏制藥有限公司，批號：B4056)治療，具體如下：帕米膦酸二鈉 90 mg靜脈滴注1次；鮭魚降鈣素 50 U，隔日肌內注射，每次50 U，連續1個月；骨化三醇膠丸 0.25 μg，每日口服1次，連續1個月。對照組：接受帕米膦酸二鈉 90 mg靜脈滴注1次。為避免帕米膦酸二鈉的不良反應，治療前均給予地塞米松5 mg，預防過敏反應。

1.4觀察指標治療前、治療后14 d和治療后28 d對疼痛數字評價量表(numeric rating scales，NRS)、生活質量量表(quality of life，QOL)、KPS進行評估，并對血常規、尿常規、肝腎功能、血鈣、血磷進行監測。

1.5療效評估及判斷標準

1.5.1NRS根據文獻[2]進行NRS評分,0分為無疼痛；1～3分為輕度疼痛：疼痛可以耐受，并能正常生活，睡眠不受干擾；4～6分為中度疼痛：疼痛不能耐受，患者要求服用鎮痛藥物，患者睡眠受到干擾；7～10分為重度疼痛：疼痛劇烈，不能忍受，患者需要鎮痛藥物治療，患者睡眠嚴重受到干擾。

1.5.2QOL根據癌癥患者QOL[3]，觀察患者食欲、精神、睡眠、疲乏、疼痛、家庭理解與配合、同事理解與配合、對疾病的態度、對治療的態度、治療的不良反應、日常生活情況及面部表情共12個因素，按正常逐漸向不良進化，每因素分為5個等級(1～5分)，滿分為60分，>30分為生活質量好，≤30分為生活質量差。

1.5.3KPS100分為正常，無不適癥狀和體征；90分為能進行正常活動，有輕微癥狀和體征；80 分為勉強可以進行正常活動，有一些癥狀或體征；70分為生活可自理，但不能維持正常活動或工作；60分為生活偶需幫助，但能照顧大部分個人的需求；50分為需要頗多的幫助和經常的醫療護理；40分為生活不能自理，需要特別照顧和幫助[4]。

1.5.4治療效果評估完全緩解：疼痛完全消失；部分緩解：疼痛得到明顯減輕，睡眠基本不受到干擾，服用止痛藥劑量減少，患者可以正常生活；輕度緩解：疼痛得到部分減輕，仍有明顯疼痛，睡眠、生活仍然受到明顯干擾；無效：疼痛短暫減輕后再次加重，疼痛未減輕或疼痛較前加重，需要臨時加用即釋嗎啡止痛[5]。總緩解率=(完全緩解例數+部分緩解例數)/總例數×100%。

2結果

2.1兩組患者NRS、KPS、QOL變化治療后14、28 d,兩組患者的NRS均呈下降趨勢，且研究組對應時間點NRS低于對照組，兩組患者的QOL、KPS均呈升高趨勢，且研究組對應時間點高于對照組，組間、不同時點間、組間·不同時點間交互作用差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2.2兩組患者治療后臨床緩解情況的比較治療后14 d,研究組總緩解率為91.7%(22/24)，顯著高于對照組的65.2%(15/23),差異有統計學意義(χ2=5.514，P<0.05)；治療后28 d，研究組總緩解率為91.7%(22/24)，顯著高于對照組的43.5%(10/23),差異有統計學意義(χ2=12.551，P<0.05)；治療后14、28 d,研究臨床緩解情況均優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01)，見表2。

表1　兩組多發性骨髓瘤患者治療前后NRS、QOL、KPS的比較　，分)

NRS：疼痛數字評價量表；QOL：生活質量量表；KPS：Karnafshy評分；研究組：接受帕米膦酸二鈉、鮭魚降鈣素、骨化三醇膠丸聯合治療；對照組：僅用帕米膦酸二鈉治療

表2　兩組多發性骨髓瘤患者治療后臨床緩解情況的比較　(例)

研究組：接受帕米膦酸二鈉、鮭魚降鈣素、骨化三醇膠丸聯合治療；對照組：僅用帕米膦酸二鈉治療

2.3其他情況止痛藥加服情況：研究組1例，對照組5例加服即釋嗎啡，均較治療前劑量減少。藥物不良反應：兩組患者治療后未見明顯不良安全事件。治療前后血尿常規、肝腎功能等未見明顯變化。

3討論

目前認為MM的溶骨性病變是由瘤細胞和骨髓基質細胞分泌的白細胞介素6、腫瘤壞死因子、白細胞介素11、血管內皮生長因子以及DKK-1(為一種Wnt信號通路抑制因子)和核因子κB受體活化因子配體等調節因子[6]在內的細胞因子，促進破骨細胞增殖、分化，破壞成骨細胞與溶骨細胞平衡，最終導致骨質疏松、骨質破壞。雙膦酸鹽[7]是一類結構與焦磷酸相似的化合物，可通過吸附在骨小梁表面，被骨骼中的破骨細胞吸收后滯留在細胞質中，抑制破骨細胞的增殖、分化及功能修復，并誘導破骨細胞凋亡，從而起到抗骨質吸收的作用；還可通過抑制促血管生成因子，抑制內皮祖細胞移動和分化，從而抑制腫瘤血管生成，以及作用于腫瘤相關巨噬細胞來調節免疫系統和腫瘤微環境，抑制腫瘤的進展[8]。帕米膦酸二鈉是第二代雙膦酸鹽，可抑制破骨細胞合成致痛和炎性介質，本研究對照組支持了帕米膦酸二鈉對MM的溶骨性

破壞能達到一定治療作用。

鮭魚降鈣素是人工合成的調節骨代謝的一種激素樣物質，能通過抑制破骨細胞的活性，阻斷鈣離子由骨釋放入血，并可以促進腎吸收血鈣，抑制胃腸道對鈣的吸收，從而達到降低血鈣的目的[9]。研究發現，在中樞神經系統的某些區域存在與降鈣素特異性結合的部位，可以升高內啡肽，抑制前列腺素生成，增強止痛的療效，可與鎮痛藥物協同止痛。

1,25-二羥維生素D3在人體內是生物活性最強的維生素D，通過抑制成骨細胞和破骨細胞，調節骨形成和吸收的代謝。維生素D受體可以介導維生素D產生對靶細胞的效用，位于成骨細胞上的維生素D受體可促進骨形成，而位于破骨細胞上的維生素D受體可促進舊骨吸收，此雙向作用取決于維生素D的含量[10]。

本研究結果顯示，兩組患者治療后NRS、QOL、KPS治療得到改善，均可減輕疼痛，提高生存質量，但研究組在NRS、KPS改善方面明顯優于對照組，差異有統計學意義。且在治療后研究組的疼痛緩解程度明顯優于對照組，且隨著治療后時間延長，疼痛總緩解率增高比例優于對照組，提示研究組在疼痛緩解等整體治療效果上優于對照組，說明帕米膦酸二鈉聯合骨化三醇膠丸、鮭魚降鈣素止痛效果明顯優于單用帕米膦酸二鈉。鑒于帕米膦酸二鈉的不良反應，如惡心、嘔吐、腹瀉及短暫發熱等，本研究提前應用地塞米松預防不良反應，故本研究未發現不良安全事件，提示此研究方案安全可靠。

綜上所述，帕米膦酸二鈉聯合鮭魚降鈣素、骨化三醇膠丸治療MM溶骨性破壞的效果優于單用帕米膦酸二鈉，能更好地減輕骨痛，阻止骨骼病變的進程，減少病理性骨折、脊髓壓迫，減少骨事件發生，提高生存質量，為臨床姑息性治療MM致骨痛、病理性骨折提供可行方案。本研究的局限性是僅研究了1個治療周期，三藥聯合的遠期療效仍需進一步的研究總結。

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Efficacy Evaluation of Multiple Myeloma Treated by Pamidronate，Miacalcic and RocaltrolLIShi-jun,SIYu-ling,WANGYing-juan. (DepartmentofOncologyandHematology,FourthCentralHospitalofTianjin,Tianjin300140,China)

Abstract：ObjectiveTo evaluate the efficacy of pamidronate combined with miacalcic and rocaltrol treating multiple myeloma(MM).MethodsTotal of 47 patients with ostealgia with or without pathologic fracture admitted to Tianjin Fourth Central Hospital from Mar. 2011 to Sep. 2013 were divided into study group (24 patients) and control group (23 patients) according to a randomized double-blind method.The study group was treated with pamidronate(90 mg intravenous in one month)，miacalcic(50 U intramuscular injection once every two days in one month) and rocaltrol(0.25 μg per os every day in one month), and the control group was treated with only pamidronate(90 mg intravenous in one month). NRS，QOL，KPS were compared at pretherapy, day 14 and 28 after therapy in the two groups.ResultsThe NRS was decreased in both groups at posttreatment,and the study group declined more than the control group at the same time point,with significant difference(P<0.05).The QOL and KPS tended to rise at posttreatment, and the study group rose more than the control group at the same time point,with significant difference(P<0.05).At the 14th day after treatment,the total remission rate in study group(91.7%, 22/24) was higher than the control group(65.2%,15/23),with significant difference(P<0.05).At the 28th day after treatment,the total remission rate in the study group(91.7%,22/24) was higher than that in control group(43.5%,10/23),with significant difference(P<0.05).ConclusionA good response is expected to treat MM ostealgia by pamidronate,miacalcic and rocaltrol,which is of positive clinical significance.

Key words:Multiple myeloma; Pamidronate; Miacalcic; Rocaltrol

收稿日期：2014-09-29修回日期：2015-02-07編輯：伊姍

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.18.068

中圖分類號：R733.3

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)18-3440-03