膦甲酸鈉對復(fù)發(fā)性生殖器皰疹患者血液Th1/Th2平衡的調(diào)節(jié)作用

?

膦甲酸鈉對復(fù)發(fā)性生殖器皰疹患者血液Th1/Th2平衡的調(diào)節(jié)作用

劉振強(qiáng), 戚建明, 施林林

(解放軍第101醫(yī)院 皮膚性病科, 江蘇 無錫, 214044)

關(guān)鍵詞:膦甲酸鈉; 復(fù)發(fā)性生殖器皰疹; 單純皰疹病毒; Th1/Th2; 免疫功能

復(fù)發(fā)性生殖器皰疹(RGH)是由單純皰疹病毒-2(HSV-2)感染所致，發(fā)病率逐年上升，臨床較難治愈。研究表明，機(jī)體免疫狀態(tài)對病毒抑制起關(guān)鍵作用，RGH患者細(xì)胞免疫功能低下，Th1/Th2細(xì)胞因子失衡，機(jī)體清除HSV能力降低，造成HSV的持續(xù)感染與反復(fù)發(fā)作[1-3]。膦甲酸鈉是一種有效的非核苷類廣譜抗病毒藥物，可通過抑制HSV DNA聚合酶來抑制HSV增殖，對阿昔洛韋耐藥的HSV病毒感染有效，對RGH療效確切[4-5], 而膦甲酸鈉對RGH患者體內(nèi)Th1/Th2細(xì)胞因子平衡作用研究較少。本研究觀察了膦甲酸鈉對RGH患者血漿干擾素γ(IFN-γ)和白細(xì)胞介素-4(IL-4)水平的變化，探討膦甲酸鈉對Th1/Th2平衡狀態(tài)及免疫功能的調(diào)節(jié)作用，現(xiàn)報告如下。

1資料和方法

選取2012年3月—2014年3月解放軍第101醫(yī)院門診RGH患者58例作為RGH組。入組患者均符合2009年中華醫(yī)學(xué)會制定的生殖器皰疹診療指南[6]規(guī)定的診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 已復(fù)發(fā)≥3次，就診時正處于復(fù)發(fā)狀態(tài)或處于復(fù)發(fā)前狀態(tài)，具有刺癢或燒灼感等前驅(qū)癥狀; ② 外陰出現(xiàn)多個水皰或者糜爛面，發(fā)皰部位標(biāo)本單純皰疹病毒DNA檢測陽性; ③ 治療前2周內(nèi)未應(yīng)用抗病毒藥物，治療前3個月未使用免疫調(diào)節(jié)劑。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 前次治療時皰疹清除不徹底; ② 合并其他慢性消耗性疾病; ③ 合并免疫系統(tǒng)疾病或其他性傳播疾病; ④ 妊娠期或哺乳期女性; ⑤ 膦甲酸鈉過敏患者，及肌酐清除率低于0.4 mL/(min·kg)的患者。其中男32例，女26例；年齡19～58歲，平均(37.21±10.46)歲；病程4月～3年，平均(19.56±5.33)個月。另選擇同期健康體檢者30例作為對照組，男17例，女13例；年齡20～60歲，平均(36.42±9.41)歲。2組性別、年齡等差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05), 具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

治療方法: RGH組所有患者應(yīng)用膦甲酸鈉注射液(3.0 g+0.9%生理鹽水250 mL, 江蘇正大天晴制藥，國藥準(zhǔn)字H10980017), 靜脈緩慢滴注, 1次/d, 連續(xù)用藥14 d, 密切觀察患者肌酐清除率，治療期間禁止使用其他抗病毒藥物。治療結(jié)束隨訪6個月。

檢測方法: RGH組患者分別于治療前及治療后3、6個月，抽取清晨空腹靜脈血，置于肝素抗凝管內(nèi)。采用ELISA法(試劑盒購自美國Biosource公司)，嚴(yán)格按照說明書操作，檢測血漿IL-4和IFN-γ水平。對照組于體檢時測定1次。

2結(jié)果

2.1　2組血漿IL-4和IFN-γ水平比較

與對照組比較，RGH組治療前血漿IL-4水平顯著升高(P<0.01)，而IFN-γ水平顯著降低(P<0.01)。治療后3個月時，RGH組血漿IL-4水平較治療前顯著下降(P<0.01), IFN-γ水平較治療前顯著增加(P<0.01); 組間比較，RGH組IL-4和IFN-γ水平與對照組仍有顯著差異(P<0.01)。治療后6個月時，RGH組血漿IL-4水平進(jìn)一步下降(P<0.01), 而IFN水平較第3個月有所上升，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05); 組間比較，RGH組IL-4水平仍高于對照組(P<0.01), 但I(xiàn)FN-γ水平與對照組無顯著差異(P>0.05)。見表1。

2.2　RGH組治療前及治療后3、6個月內(nèi)平均復(fù)發(fā)頻率、平均皮損愈合時間變化

與治療前比較，RGH患者治療3、6個月的平均復(fù)發(fā)次數(shù)隨時間增加而降低，皮損平均愈合時間隨時間增加而減少，不同時間點之間，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表2。

表1　RGH組治療前后血漿IL-4和IFN-γ水平變化　pg/mL

與對照組比較, **P<0.01; 與治療前比較，##P<0.01;

與治療后3個月比較, △△P<0.01, △P<0.05。

表2　RGH組治療前后平均復(fù)發(fā)頻率及平均皮損愈合時間變化±s)

與治療前比較，**P<0.01，與治療后3月比較，##P<0.01。

2.3　RGH組治療前后生活質(zhì)量變化

治療后6個月，RGH患者在生理、心理、社會和環(huán)境4個領(lǐng)域生存質(zhì)量評分與治療前比較均提高，尤其在心理和社會領(lǐng)域，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見表3。

表3　RGH組治療前后生活質(zhì)量變化±s)分

與治療前比較，*P<0.05, **P<0.01。

3討論

RGH由單純皰疹病毒潛伏在機(jī)體內(nèi)造成反復(fù)感染所致，發(fā)病率較高，女性患者易發(fā)展成宮頸癌或造成胎兒流產(chǎn)[7]。研究認(rèn)為，RGH患者體內(nèi)免疫功能低下，外周血T淋巴細(xì)胞亞群和免疫球蛋白的種類與數(shù)量發(fā)生變化[8]。正常情況下Th1/Th2處于平衡狀態(tài)，維持機(jī)體正常的免疫狀態(tài)。Th1細(xì)胞分泌IFN-γ等細(xì)胞因子，介導(dǎo)細(xì)胞免疫，Th2細(xì)胞產(chǎn)生IL-4等細(xì)胞因子，介導(dǎo)體液免疫，抑制自身免疫性疾病。HSV感染會引起機(jī)體的Th1型細(xì)胞免疫反應(yīng)，而病毒感染引起的應(yīng)激性反應(yīng)導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)，Th1向Th2漂移，造成機(jī)體的免疫抑制，RGH患者體內(nèi)潛伏的病毒于特定條件下被反復(fù)激活，進(jìn)一步破壞患者的免疫系統(tǒng)[9]，因此針對該疾病的免疫干預(yù)治療尤為重要。

膦甲酸鈉為不依賴胸腺嘧啶激酶的非核苷類廣譜抗病毒藥物，直接作用于病毒DNA或RNA聚合酶的焦磷酸結(jié)合部位。研究表明，膦甲酸鈉可調(diào)節(jié)水痘-帶狀皰疹患者外周血T淋巴細(xì)胞亞群，提高患者抗病毒免疫力[10]。膦甲酸鈉聯(lián)合CO2激光治療可促進(jìn)復(fù)發(fā)性尖銳濕疣患者血清Th1/Th2細(xì)胞因子平衡，促進(jìn)人乳頭瘤病毒(HPV)的清除，防止疾病復(fù)發(fā)[11]。膦甲酸鈉聯(lián)合干擾素治療持續(xù)HPV感染患者，能夠有效抑制HPV感染，減輕炎癥反應(yīng)，改善宮頸糜爛程度[12]。臨床上對阿昔洛韋耐受的免疫力低下RGH患者，膦甲酸鈉治療有效[13]。

本研究結(jié)果顯示, RGH患者IFN-γ水平較健康人群顯著降低，而IL-4水平顯著升高，可見RGH患者存在明顯的Th1/Th2平衡失調(diào)。采用膦甲酸鈉治療后，RGH患者血漿IFN-γ水平顯著升高、IL-4水平顯著降低，且隨著時間推移，改善作用越明顯。同時，膦甲酸鈉能有效地縮短皮損愈合時間，促進(jìn)皮損的修復(fù)，降低復(fù)發(fā)頻率，且隨著治療時間的延長，效果更顯著。治療6個月后，患者生存質(zhì)量顯著提高。

參考文獻(xiàn)

[1]Coleman J L, Shukla D. Recent advances in vaccine development for herpes simplex virus types I and II[J]. Hum Vaccin Immunother, 2013, 9(4): 729.

[2]張偉, 張然, 葉光榮, 等. 復(fù)發(fā)性生殖器皰疹患者炎性因子及免疫狀態(tài)的變化規(guī)律研究[J]. 中國性科學(xué), 2012, 21(8): 55.

[3]于艷秋, 于洪鈞. 生殖器皰疹研究和治療進(jìn)展[J]. 中國中西醫(yī)結(jié)合皮膚性病學(xué)雜志, 2014, 13(2): 130.

[4]Viera M H, Amini S, Huo R, et al. Herpes simplex virus and human papillomavirus genital infections: new and investigational therapeutic options[J]. Int J Dermatol, 2010, 49(7): 733.

[5]晁青. 膦甲酸鈉治療復(fù)發(fā)性生殖器皰疹療效觀察[J]. 中國醫(yī)藥, 2012, 7(5): 637.

[6]中華醫(yī)學(xué)會皮膚性病學(xué)分會, 中國醫(yī)師協(xié)會皮膚科醫(yī)師分會. 生殖器皰疹臨床診療指南(2009)[J]. 中華皮膚科雜志, 2009, 42(12): 877.

[7]Shin H, iwasaki A. Generating protective immunity against genital herpes[J]. Trends Immunol, 2013, 34(10): 487.

[8]陳宏, 王越海, 朱萍芳, 等. 復(fù)發(fā)性生殖器皰疹患者血清白細(xì)胞介素2水平及外周血T淋巴細(xì)胞亞群變化規(guī)律研究[J]. 河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報, 2013, 34(6): 664.

[9]Plana M, Garcia F, Darwich L, et al. The reconstitution of the thymus in immunosuppressed individuals restores CD4-specific cellular and humoral immune responses[J]. Immunology, 2011, 133(3): 318.

[10]黃志強(qiáng). 膦甲酸鈉對帶狀皰疹的治療作用及對T淋巴細(xì)胞亞群的影響[J]. 現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué), 2012, 39(15): 276.

[11]吳歐江. CO2激光聯(lián)合磷甲酸鈉對復(fù)發(fā)性尖銳濕疣患者血清Th1/Th2細(xì)胞因子的影響[J]. 現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生, 2007, 23(18): 2752.

[12]Perter M, stransky N, Couturier J, et al. Frequent genomicstructural alterations at HPV insertion sites in cervical carcinoma[J]. J Pathol, 2010, 221(3): 320.

[13]Piret J, Boivin G. Resistance of herpes simplex viruses to nucleoside analogues: mechanisms, prevalence, and management[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2011, 55(2): 459.

基金項目:中國高校醫(yī)學(xué)期刊臨床專項資金(11523036)

收稿日期:2015-04-09

中圖分類號:R 752.1

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

文章編號:1672-2353(2015)17-136-02

DOI:10.7619/jcmp.201517049