膦甲酸鈉在抗病毒治療中的臨床應用現狀

2.1　抗HSV作用

HSV系DNA類病毒，根據其抗原性質的不同分為兩個亞型：即HSV-1和HSV-2。HSV-1主要侵犯面、腦及腰以上部位，HSV-2主要侵犯生殖器及腰以下部位。臨床上主要表現為皮膚皰疹、口腔皰疹、眼皰疹、生殖器皰疹、皰疹性瘰疽、皰疹性濕疹、新生兒皰疹、播散性單純皰疹等。

文獻報道表明，膦甲酸鈉對此類病毒的近、中期療效均顯著優于阿昔洛韋；近期療效與更昔洛韋(伐昔洛韋)相近，但中期復發率優于更昔洛韋(伐昔洛韋)[4]。另外膦甲酸鈉為非核苷焦磷酸鹽類似物，可選擇性抑制病毒特異性DNA多聚酶和逆轉錄酶，不被病毒胸苷激酶磷酸化，故對阿昔洛韋耐藥的HSV有效[5]。李月慶等[6]研究發現，膦甲酸鈉聯合萬乃洛韋治療HSV引起的復發性生殖器皰疹患者的有效率和1年復發率分別為100%和62.07%。

2.2　抗VZV作用

VZV感染所致水痘是兒童常見疾病，好發于2～6歲，具有高度傳染性。VZV感染所致帶狀皰疹是成人、老年人或有免疫缺陷和免疫抑制患者常見的一種疾病，引起帶狀皰疹，可進展成帶狀皰疹后遺神經痛[7]。

VZV通常會對依賴胸苷激酶的抗病毒藥物產生耐藥，而膦甲酸鈉不依賴病毒胸腺嘧啶核苷激酶激活，因此在此類病例中應優先使用。魏文國等研究發現，膦甲酸鈉治療帶狀皰疹，尤其是重癥帶狀皰疹，可于較短時間內(最短2 d)止皰、止痛，病程顯著縮短，痊愈天數最長7 d，取得顯著療效。林于超等[5]的研究表明，膦甲酸鈉對該病毒的近、中期療效明顯優于阿昔洛韋；在近、中期療效與噴昔洛韋相近，但早期聯合膦甲酸鈉治療的后遺神經痛發生率(3.06%)低于單純應用噴昔洛韋、阿昔洛韋(12.73%)。另外，黃志強等[9]研究顯示，膦甲酸鈉對外周血T淋巴細胞亞群的一定影響，可以提高患者抗病毒免疫力，促進早期皰疹(結痂、止泡、止痛)愈合，其治愈率和總有效率分別為83.33%和98.33%。

2.3　CMV

CMV亦稱細胞包涵體病毒，感染的細胞具有巨大的核內包涵體。病毒可侵入肺、肝、腎、唾液腺、乳腺等腺體，以及多核白細胞和淋巴細胞，通常經口腔、生殖道、胎盤、輸血或器官移植等多途徑傳播[10-11]。腎移植術后的CMV感染可誘發排斥反應，并可由于其所致腦炎、肺炎、肝炎等危及移植腎及患者的存活。

任忠志等[12]的研究表明，膦甲酸鈉能有效抑制CMV復制，能快速控制CMV感染(活動期)，療效確切而顯著，對感染靜止期患者仍有顯著療效。另外，Mori等[13]的研究表明膦甲酸鈉對腎移植后CMV感染效果良好，且對移植腎功能無明顯損害作用，不干擾血鈣及環孢素A的代謝。因此膦甲酸鈉是一安全而有效的抗CMV藥物。

2.4　抗HHV-6作用

HHV-6抗原性有A和B兩個型別之分，即HHV-6A和HHV-6B。HHV-6A的致病性尚不十分清楚，而HHV-6 B是引起兒童皰疹主要因素。隨著器官移植的發展和艾滋病患者的增多，淋巴增殖性疾病、自身免疫病和免疫缺陷患者成為HHV-6的易感宿主[14]。

迄今為止尚未證實有針對HHV-6感染具有顯著療效的藥物，但Lautenschlager等認為，更昔洛韋和膦甲酸鈉對HHV-6感染具有療效，特別對HHV-6 B型感染效果較好，可改善患兒的病情及預后。Ishiyama等[15]研究表明，臍血細胞移植后發生HHV-6 DNA感染，在高?；颊呶闯霈F臨床癥狀時，使用膦甲酸鈉[90 mg/(kg·day)]可降低血漿中HHV-6 DNA含量(從5×102個/mL降至1×102個/mL), 防止腦炎發生。

2.5　HBV

HBV是一種嗜肝DNA病毒，引發乙型病毒性肝炎疾病。由于HBV較其他DNA病毒易于變異。近年由于核酸分子雜交技術的發展，在肝外器官細胞內不斷檢出HBV DNA, 證實HBV還可以感染人體肝臟以外的一些組織，這些組織包括胰腺、膽管上皮細胞、腎臟、血管壁內皮細胞和平滑肌細胞、皮膚、白細胞、骨髓細胞、外周血單個核細胞[16]。

聶紅明等研究表明，膦甲酸鈉通過抑制人肝癌細胞系HepG2.2.15細胞的衍生，當濃度為1.2×102mg/mL時，減少其分泌乙肝表面抗原(HBsAg)、乙肝E抗原(HBeAg)和HBV DNA數量，從而對病毒有較強的抑制作用[17]，臨床研究發現在有活躍病毒復制的乙肝患者中，膦甲酸具有顯著和快速的抑制乙肝病毒復制、降低病毒量的作用，且不良反應輕微[18]。膦甲酸鈉聯合阿德福韋酯對拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎有較好療效[19]。由此可見膦甲酸鈉可作為抗病毒習慣療法的首程用藥或聯合用藥的選擇之一。涂鳴漢等[20]研究發現，膦甲酸鈉與恩替卡韋聯合應用可發揮彼此的優勢，快速降低HBV-DNA的復制，患者治療4周后的轉陰率高達51.5%, 為干細胞再生提供了重要時間。

2.6　HPV

HPV是一種球形DNA病毒，屬于乳多空病毒科乳頭瘤空泡病毒A屬，能引起人體皮膚、黏膜的鱗狀上皮增殖。

文獻報道，膦甲酸鈉聯合CO2激光方案可增強Th1介導的細胞免疫，抑制Th2介導的體液免疫，平衡血清Th1/Th2細胞因子，促進HPV的清除，對于防止復發性尖銳濕疣復發有重要價值[21]。采用膦甲酸鈉與干擾素聯合治療宮頸炎持續HPV感染患者，能夠有效抑制HPV感染，減輕患者的炎癥反應，改善宮頸糜爛程度[22]。然而，陳君霞等[23]認為，派特靈組治療宮頸高危HPV感染患者的HPV轉陰率為78.7%，顯著高于膦甲酸鈉組的57.5%，說明派特靈治療高危型HPV感染比膦甲酸鈉更有效，且研究認為膦甲酸鈉對高危型HPV無顯著療效，這與Perter等的研究結果不同，需進一步證實。

2.7　HIV感染后并發感染

HIV是RNA逆轉錄病毒[24]主要攻擊人體免疫細胞，導致感染者的免疫系統功能進行性下降，發生細菌、病毒等機會性感染。

膦甲酸鈉對該HIV復制的抑制作用相對較弱，但是文獻報道，膦甲酸鈉可應用于HIV感染患者出現的多種并發病毒感染疾病，如AIDS合并巨細胞病毒腦炎等[25]。目前美、歐、日等國已批準膦甲酸鈉治療HIV感染患者的巨細胞病毒性視網膜炎以及免疫功能受損患者的阿昔洛韋不應性黏膜與皮膚單純皰疹病毒感染。

3膦甲酸鈉主要不良反應及預防措施

李丹丹等人[26]臨床研究文獻報道，最常見的不良反應是腎功能損害，表現為血清肌酐值升高、肌酐清除率降低、急性腎功能衰竭、尿毒癥、多尿、代謝性酸中毒。但一旦出現后立即停藥，1～10周內血清肌酐值能恢復至治療前水平或正常。急性腎功能衰竭病理改變表現為腎小球新月體形成、腎小管性間質性腎炎、腎小管性酸中毒、腎小管性尿崩癥。所以在臨床應用前患者應完善腎功檢查，發現肌酐清除率低于0.4 mL/(min·kg)則禁用。重視給藥個體化，用藥期間患者應攝取充足水分，必要時對患者進行水化，靜脈輸液(0.5%葡萄糖或生理鹽水)量為2.5 L/d，可適當使用噻嗪類利尿藥。另外，必須定期監測患者腎功情況，若出現腎功異常應及時停藥，查清原因。

4總結

通過回顧性分析膦甲酸鈉三十余年來臨床應用現狀，可以清晰認識到該藥作為一種廣譜抗病毒藥物，具有較好的臨床療效，逐漸受到臨床醫務工作者的認可。膦甲酸鈉能抑制多種類型HHV、HBV及HPV等，其主要的不良反應就是其腎臟毒性，在臨床應用中，通過“監測腎功、充分水化、重視個體、適當利尿”等措施，能避免腎毒性的損害。此外，膦甲酸鈉是否能直接作用于RNA逆轉錄病毒HIV，目前尚存在分歧，值得進一步研究。

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收稿日期:2015-04-20

中圖分類號:R 978.7

文獻標志碼:A

文章編號:1672-2353(2015)17-200-03

DOI:10.7619/jcmp.201517077

膦甲酸鈉在抗病毒治療中的臨床應用現狀

2.1 抗HSV作用

2.2 抗VZV作用

2.3 CMV

2.4 抗HHV-6作用

2.5 HBV

2.6 HPV