結直腸癌患者外周血CA19-9及COX2水平的臨床意義

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結直腸癌患者外周血CA19-9及COX2水平的臨床意義

王春仙

(山東省聊城市陽谷縣中醫醫院, 山東 陽谷, 252300)

關鍵詞:結直腸癌; 血糖蛋白抗原19-9; 環氧合酶-2; 血清學檢測

結直腸癌(CRC)是最常見的消化道惡性腫瘤之一。近年來，中國CRC的發病率呈現逐年上升的趨勢，已成為一項重要的公共衛生問題[1]。CRC的病因尚未明確，目前的研究[2]證實，其發病主要與飲食、環境、遺傳、腸道菌群失調等多種因素有關。在近年來的臨床實踐中，手術和化療的應用在CRC的治療中發揮了重要的作用，其臨床研究也取得了較大的進展，但CRC的早期診斷率偏低，而且化療藥物的療效和不良反應存在較大的個體化差異，這導致了CRC患者的生存率和生存時間并未得到顯著改善，特別是出現轉移的中晚期CRC患者的預后情況多不盡如人意[3]。因此，尋找可用于CRC早期診斷、病情評價和預后預測且檢測方法簡捷的可靠標志物已成為學術界的熱點問題。本研究針對CRC患者外周血糖蛋白抗原19-9(CA19-9)及環氧合酶-2(COX-2)水平的臨床意義進行了研究和分析，現將研究的具體情況報告如下。

1資料與方法

1.1　一般資料

選取2012年1月—2014年5月本院收治的CRC患者60例作為病例組，納入患者均經術后病理檢查證實，其中結腸癌32例，直腸癌28例，男34例，女26例，年齡為36～81歲，平均年齡為(62.8±18.2)歲；Dukes分期為 A期8例，B期16例，C期17例，D期19例，發生遠處轉移的患者為21例。選取同期經結腸內鏡活檢確診的結腸良性疾病患者30例作為良性病變組，患者的疾病構成為腺瘤性息肉10例，增生性息肉12例，炎癥性腸病8例，其中男16例，女14例，年齡為35～79歲，平均年齡為(61.2±15.7)歲。選取同期在本院體檢的健康人30例作為對照組，納入患者均經臨床檢查排除胃腸道疾病、惡性腫瘤及心、肝、腎等重要器官功能損害，其中男17例，女13例，年齡為29～75歲，平均年齡為(59.3±13.8)歲。3組研究對象的性別構成、年齡等方面的差異均無統計學意義(P>0.05)。

1.2　研究方法

采集3組研究對象的清晨空腹外周靜脈血樣本(病例組于入院次日、良性病變組于就診當日、對照組組于體檢當日)，經常規離心后分離血清，應用全自動電化學發光免疫分析儀應用免疫發光法對血清標本中的CA19-9水平進行檢測和比較，采用酶聯免疫吸附法(ELISA法)對血清標本中的COX-2水平進行檢測和比較。

1.3　統計學方法

應用SPSS 13.0統計軟件包建立數據庫并進行統計學分析，計量資料以(均數±標準差)的形式表示，多組間比較應用單因素方差分析進行處理，兩兩比較應用LSD法進行處理，兩組之間比較應用獨立樣本t檢驗進行分析，不同Dukes分期患者血清標志物的比較應用多組計量數據的秩和檢驗(Kruskal-Wallis法)進行處理，兩兩比較應用獨立樣本的秩和檢驗(Mann-Whitney U法)進行處理, P值用Bonferroni方法校正，腫瘤標記物表達水平與Dukes分期關系的相關性分析應用Spearman等級相關分析進行處理，以上統計學檢驗均以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1　3組研究對象血清CA19-9、COX-2水平的比較

3組研究對象的血清CA19-9、COX-2水平的差異均有統計學意義(F=39.624、41.087,P<0.05), 其中病例組患者的血清CA19-9、COX-2水平均顯著高于良性病變組或對照組(P<0.05), 而良性病變組與對照組的血清CA19-9、COX-2水平差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1　3組研究對象血清CA19-9、COX-2水平的比較

與病例組比較，*P<0.05; 與良性對照組比較，#P<0.05。

2.2　結直腸癌患者血清CA19-9、COX-2水平與生物學特性的關系

腫瘤部位發生在結腸、腫瘤直徑≥5 cm、腫瘤浸及漿膜層、存在淋巴結轉移、存在遠處轉移的患者的血清CA19-9、COX-2水平均較高，與發生在直腸、腫瘤直徑<5 cm、腫瘤未浸及漿膜層、無淋巴結轉移、無遠處轉移的患者比較，差異均有統計學意義(t=3.405～6.877,P<0.05), 見表2。

表2　結直腸癌患者血清CA19-9、COX-2水平

與同指標的不同類別比較，*P<0.05。

2.3　結直腸癌患者血清CA19-9、COX-2水平與Dukes分期的關系

不同Dukes分期的結直腸癌患者的血清CA19-9、COX-2水平的差異均有統計學意義(χ2=53.953、39.632，P<0.05), 其中D期患者的血清CA19-9、COX-2水平均顯著高于其他3期, C期患者的血清CA19-9、COX-2水平均顯著高于A期或B期，上述差異均有統計學意義(U=5.615～8.723,P<0.05)，而A期與B期患者的血清CA19-9、COX-2水平的差異均無統計學意義(U=0.613、0.716,P>0.05)，見表3。Spearman等級相關分析結果顯示，CRC患者的Dukes分期與血清CA19-9水平(rs=0.816)、血清COX-2水平(rs=0.725)均具有相關性(P<0.05)。

表3　結直腸癌患者血清CA19-9、COX-2水平

與A期比較，*P<0.05; 與B期比較，#P<0.05;

與C期比較，△P<0.05。

3討論

在全球范圍內，CRC的發病率居全部惡性腫瘤的第3位，死亡率居第4位，全世界每年新發病CRC例數約為100～200萬，同時約有60萬人會死于CRC。即使在西班牙、東歐及東亞等一些以往認為發病低危險性的國家，CRC的發病率也呈現快速增高的趨勢，研究者將這種變化的出現歸因于當地膳食結構的改變和西式生活方式的引入[4]。中國人群CRC的發病率雖然仍然低于歐美國家，但隨著膳食、生活習慣、環境污染等因素的改變，CRC的發病率也呈現出了類似的上升態勢。盡管隨著醫學科技的進步，CRC的診斷與治療水平不斷提高，但仍有近1/4的患者在確診時腫瘤已出現轉移，而且即便接受根治手術治療，仍有50%的患者將出現肝臟等重要器官的轉移。根據相關研究[5]數據，轉移性CRC患者的5年生存率僅為8%，約有30%的晚期CRC患者死于腫瘤的肝臟轉移。因此，早期發現、早期診斷、早期治療仍是改善CRC患者預后的最佳方案。腫瘤標志物的檢測為篩查惡性腫瘤提供了簡便、常規的方法，理想的腫瘤標志物能夠對腫瘤的診斷、病情評價、治療指標、復發或轉移監測及預后預測等多方面發揮輔助作用，最終達到控制腫瘤發展、改善患者預后的目的[6]，這也成為了CRC研究領域的焦點課題。

隨著分子生物學技術的不斷發展和人們對CRC認識的不斷深入，腫瘤標志物對CRC發生、發展及其對預后的影響越來越受到研究者的重視，這不僅為CRC的研究開辟了新的領域，而且為CRC的治療提供了新的思路和方法。近年來，CRC相關標志物的研究取得了快速的進展，取材的檢測樣本主要包括血液、組織及糞便等3個方面[7]，細胞角蛋白、突觸蛋白γ、糖蛋白抗原等多種標志物被廣泛地應用于臨床研究[8]。與此同時，CRC相關基因標志物、腫瘤干細胞標志物的研究也不斷發展，其研究內容已擴展到長鏈非編碼RNA(LncRNA)[9]、微小RNA(miRNA)[10]及CD44、SOX9、ALDH1、OCT-4等腫瘤干細胞標志物[11]，同時，研究者[12]還發現了RHAMM、FOXP3+Treg、HSP27、PIK3CA、PTEN等多種對判斷CRC患者預后具有積極意義的腫瘤標志物。

雖然CRC相關腫瘤標志物的研究進展較多，但由于很多分子標志物的研究還存在技術上的缺陷，缺乏可靠的定量檢測技術，尚不能很好地應用于臨床實踐。同時，組織標本、糞便標本也存取材困難、檢測方法繁瑣、混雜因素眾多等問題，而外周血中儲存了大量的核酸和炎癥免疫等信息，并且外周血樣本不受標本收集、無法連續檢測和隨訪等諸多因素的腫瘤組織學研究的限制，因此，傳統的蛋白類血清學標志物仍然是最有臨床應用前景的CRC相關標志物[13]。CA19-9是于1979年用人的結腸癌細胞株與髓瘤細胞進行雜交所得的一種單克隆抗體，該抗體能與一類與腫瘤相關的糖類抗原起反應，故被命名為糖類抗原。近年來的研究已證實，在CRC患者的直腸組織中, CA19-9的表達水平會顯著升高，而且其表達水平與腫瘤的淋巴結轉移、Dukes分期等具有相關性[14], 而且CRC患者的血清CA19-9陽性率與結直腸癌的進展和轉移密切相關，術前對患者的血清CA19-9水平進行檢測可以作為預測CRC患者臨床分期的輔助指標，能夠輔助指導針對患者的治療和判斷患者的預后[15]。COX是花生四烯酸合成前列腺素的關鍵限速酶，具有環氧合酶及過氧化物酶兩重活性，相關研究已證實，COX具有COX-1、COX-2兩種同工酶，其中，COX-2被認為是“快速反應基因”，消化道炎癥性可通過持續激活COX-2來促進炎細胞因子的釋放，增強活性氧和活性氮水平從而導致炎癥反復發作，炎癥信號進一步增加氧化應激，促進DNA誘變、激活上皮細胞促存活和抗凋亡途徑，從而促進腫瘤的發生和發展，還可創造腫瘤生長的微環境、支持血管生成、遷移與腫瘤細胞浸潤，促進腫瘤的轉移，故COX-2在CRC、胃癌等消化道惡性腫瘤的發生和發展中發揮著重要的作用[16-17], 而且近來的研究發現，COX-2不但直接促進腫瘤的發生和發展，而且與腫瘤細胞多藥耐藥的產生存在著相關性，可對腫瘤的治療效果和患者的預后產生直接影響[18]。相關臨床研究已證實，COX-2在CRC組織中可呈現顯著的高表達，而且其表達水平與腫瘤的淋巴結轉移密切相關，可能在CRC的發生及侵襲轉移扮演著重要的角色[19], 而且COX-2基因的多態性也是與CRC發生具有密切關系的遺傳因素之一[20], 攜帶COX-2 rs20417 C等位基因型的個體和rs2745557 A等位基因型的個體患CRC的風險會顯著增加，而且rs20417 C等位基因頻率、rs2745557的A等位基因頻率與CRC發生發展及淋巴結轉移密切相關[21], 很多研究者根據COX-2與CRC的相關性關系，將其作為腫瘤防治的新靶點，塞來昔布、尼美舒利等越來越多的COX-2抑制劑及其衍生物被引入臨床前和臨床研究中，在CRC的抗腫瘤治療中發揮了積極的作用[22]。本研究結果顯示，病例組患者的血清CA19-9、COX-2水平均顯著高于良性病變組或對照組(P<0.05), 說明CRC患者表現為外周血清CA19-9、COX-2水平的顯著升高，這兩個血清標志物水平的異常變化可提示CRC的發病，可能被用于CRC的輔助診斷；腫瘤部位發生在結腸、腫瘤直徑≥5 cm、腫瘤浸及漿膜層、存在淋巴結轉移、存在遠處轉移的患者的血清CA19-9、COX-2水平均較高(t=3.405～6.877,P<0.05)，說明CRC患者外周血清CA19-9、COX-2水平與其腫瘤的生物學特征具有一定的相關性，可用于評估腫瘤的生長狀態和患者的病情；Dukes分期為D期患者的血清CA19-9、COX-2水平均顯著高于其他3期且C期患者的血清CA19-9、COX-2水平均顯著高于A期或B期(U=5.615～8.723,P<0.05), Spearman等級相關分析結果顯示，CRC患者的Dukes分期與血清CA19-9水平(rs=0.816)、血清COX-2水平(rs=0.725)均具有相關性(P<0.05), 說明CRC患者外周血清CA19-9、COX-2水平與患者的Dukes分期具有相關性，可用于輔助評價腫瘤的浸潤程度和轉移情況、指導臨床治療方案的制定，并可對患者的預后情況做出預測。

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收稿日期:2015-03-20

中圖分類號:R 735.3

文獻標志碼:A

文章編號:1672-2353(2015)17-159-03

DOI:10.7619/jcmp.201517059