血脂防治指南述評及對我國臨床實踐的解析

劉 淼，何 耀,3（1.解放軍總醫院老年醫學研究所流行病學教研室，北京 100853；2.衰老與相關疾病研究北京市重點實驗室，北京100853；3.腎臟疾病國家重點實驗室，北京 100853）

血脂防治指南述評及對我國臨床實踐的解析

劉 淼1,2，何 耀1,2,3
（1.解放軍總醫院老年醫學研究所流行病學教研室，北京 100853；2.衰老與相關疾病研究北京市重點實驗室，北京100853；3.腎臟疾病國家重點實驗室，北京 100853）

[摘要]2013年ACC/AHA聯合頒布了《降膽固醇治療成人動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）風險指南》，2015年NLA發布了《以患者為中心的血脂異常管理建議》，引起了國內外廣泛關注。與以往指南相比，新指南在降膽固醇治療的思路上有較多更新，強調了他汀類藥物在降低ASCVD風險方面的獲益，不再設定降膽固醇治療LDL-C的目標值，更新了一級預防風險評估模型等。如何對待這些新的指南，并結合我國國情開展血脂防治，是需要認真對待的問題。本文將簡要介紹指南的要點，并對我國臨床實踐的影響進行剖析。

[關鍵詞]血脂異常；指南；膽固醇；他汀；藥物劑量

Blood cholesterol treatment guideline and influence on clinical practice in China

LIU Miao1,2, HE Yao1,2,3
(1. Institute of Geriatrics, PLA General Hospital, Beijing 100853, China; 2. Beijing Key Laboratory of Aging and Geriatrics, Beijing 100853, China; 3. State Key Laboratory of Kidney Disease, Beijing 100853, China)

[ABSTRACT] The American College of Cardiology and the American Heart Association released the 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults, and the National Lipid Association released national lipid association recommendations for patient-centered management of dyslipidemia: part 1—full report in 2015, which aroused wide attention at home and abroad. These new guidelines have many updates for the basic ideas and specific measures compared with the previous guidelines, including appropriate intensity of statin therapy, no longer achieving the intended target LDL-C levels, and the new pooled cohort equations to estimate 10-year ASCVD risk and so on. How to deal with these new guidelines, and to carry out the prevention and treatment of blood lipid combined with the Chinese national conditions, it's an issue that needs to be taken seriously. This paper will give a brief introduction to the main points of these guidelines, and analyze the influence on clinical practice of lipid control in China.

[KEY WORDS] Dyslipidemia; Guideline; Cholesterol; Statins; Drug dose

暨2001年美國頒布國家膽固醇教育計劃成人治療組第3版指南（National Cholesterol Education Program，Adult Treatment Panel Ⅲ，NCEP-ATP Ⅲ）和2004年更新后，2013年開始，血脂異常又成為了心血管領域的熱門話題。除了歐洲動脈粥樣硬化學會（the European Atherosclerosis Society，EAS）、國際動脈粥樣硬化學會（the International Atherosclerosis Society，IAS）先后發布指南，美國心臟病學學會（the American College of Cardiology，ACC）和美國心臟協會（the American Heart Association，AHA）也于2013年12月聯合頒布了《降膽固醇治療成人動脈粥樣硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）風險指南》[1]。2015年3月，美國國家脂質協會（National Lipid Association，NLA）發布了《以患者為中心的血脂異常管理建議》[2]。對比以往的指南，新的指南在降膽固醇治療的基本思路與具體舉措方面做了較大更改，引起了國內外的廣泛關注與熱烈討論，對目前國內的降脂治療產生了積極影響，但也給臨床醫生帶來了一些困惑。

1　指南要點

1.1明確四類可以通過他汀類治療獲益的人群，并推薦不同強度治療

既往關于他汀降脂治療的一級預防指南還是二級預防指南，均需要根據不同特征人群而確定不同的臨床閾值和治療目標值，這給臨床實際工作帶來了一定的困難。ACC/AHA指南強調了他汀治療對減少ASCVD事件的重要意義，明確了四類他汀治療獲益人群。從某種程度上來說，簡化了選擇降脂治療的依據：（1）臨床確診的ASCVD者；（2）原發性低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）升高≥190 mg·dl-1（4.9 mmol·L-1）者；（3）年齡在40 ~ 75歲，LDL-C在70 ~ 189 mg·dl-1（1.8 ~ 4.9 mmol·L-1），患有糖尿病者；（4）無ASCVD與糖尿病，年齡在40 ~ 75歲，LDL-C在70 ~ 189 mg·dl-1（1.8 ~ 4.9 mmol·L-1），10年間ASCVD風險≥7.5%者。

對于各類患者人群，指南重點強調他汀類藥物在ASCVD一級和二級預防中降低ASCVD風險的重要作用，并推薦采用三種不同強度的治療方案（高強度、中強度、低強度），以實現最大臨床獲益（見表1）。其中瑞舒伐他汀在中國批準的最大劑量為20 mg，40 mg劑量未批準；表1中氟伐他汀XL為氟伐他汀緩釋片。

表1　指南推薦的不同他汀的治療強度Tab 1 Treatment intensity of different statins recommended by guideline

1.2不再設定降膽固醇治療LDL-C的目標值

ACC/AHA指南提出了一個全新的治療理念，即不再以傳統的降低LDL-C/非高密度脂蛋白膽固醇（non-high density lipoprotein cholesterol，non-HDL-C）到某一數值為具體的治療目標，而將降低ASCVD風險作為嶄新的治療策略，這也是目前的爭議之處。ACC/AHA指南認為，目前沒有明確的臨床證據表明，為不同人群設定不同的LDL-C目標值的治療效果，而應該最可能獲益的人群應用適宜強度的他汀藥物劑量進行治療，以減少ASCVD事件結局[3]。指南指出，非他汀類藥物治療的獲益目前尚未明確。因此，降脂治療的目標不再是既往的達到某一降脂數值，而是減少ASCVD事件。NLA的血脂異常管理建議也沿用了這一定義，且肯定了降脂治療的目的是降低ASCVD風險。

1.3更新一級預防風險評估模型

與2001版指南僅估計冠心病和非致死性心肌梗死不同，ACC/AHA指南構建了基于各類ASCVD的風險評估模型。新的風險評估模型使用匯總隊列風險評估方程評估患者未來10年的ASCVD風險（包括首次發生非致命性及致命性心肌梗死、非致命性及致命性卒中的風險），修正了既往指南中僅僅關注冠狀動脈事件風險的不足之處。該方法的評估因素納入了性別、年齡、種族、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、收縮壓、是否接受抗高血壓治療、糖尿病、吸煙等。盡管這是在Framingham評估基礎上的一項重大更新，也納入了更多的風險評估因素，但在國外對于這一評估方法仍存在著爭議。有專家指出新的風險評估模式將“過度預測”患者的ASCVD風險[4]。且需要注意的是，由于指南制定的RCT證據來源多基于歐美地區的白人和黑人，東西方人群的體質及國情存在較大差異，因此指南聲明該風險評估模型對亞洲人群僅為參考（Ⅱb類推薦）。而NLA的血脂異常管理建議仍然是根據心血管危險因素進行風險評估，包括：（1）年齡：男性≥45歲，女性≥55歲；（2）早發冠心病家族史：男性一級親屬< 55歲或女性一級親屬< 65歲；（3）目前吸煙；（4）高血壓：≥140/90 mm Hg或接受降壓藥物治療；（5）低HDL-C：男性< 40 mg·dl-1，女性< 50 mg·dl-1。

1.4他汀類藥物的不良反應及亞裔人群的特殊性

指南指出，長期使用他汀類藥物總體上是安全的，這與我國2007年的《中國成人血脂異常防治指南》[5]和2013年發表的《他汀類藥物防治缺血性卒中/短暫性腦缺血發作專家共識》總體一致[6]。多項隨機對照試驗提示要充分考慮用藥安全性問題。指南明確指出了應用他汀類治療容易發生藥物不良反應的高危人群：存在嚴重并發癥或患有多種疾病、肝腎功能損害、年齡> 75歲、既往不能耐受他汀類藥物或有肌肉損害史；無法解釋的谷氨酸氨基轉移酶升高>正常上限的3倍；同時使用影響他汀類藥物代謝的其他藥物。對于出血性卒中及亞裔人群應慎重選擇是否強化他汀治療。

指南強調重視他汀類藥物不良反應，包括肝臟、肌肉、腎臟損害等，并進行監測和報告。對患者使用他汀治療后出現的肌肉癥狀、乏力、疲乏、精神混亂狀態及記憶力減退者應排除是否為他汀所致，并為包括肌溶解等在內的不良反應的處理提供臨床指導。開展不良反應的監測，包括轉氨酶升高、肌肉酸痛癥狀及肌酸激酶指標、肌酐清除率等[7]。而針對亞裔人群，既往有報告指出他汀類藥物在亞洲人群中藥物暴露量增加[8]。目前關于阿托伐他汀在亞洲人群使用的研究數據表明，其安全性與總體研究人群的安全性相似[9]，肝臟安全性與安慰劑無顯著差異，其腎臟與肌肉不良事件報告率安全性優于其他強效他汀[10]。

2　指南對我國臨床實踐的借鑒

這兩個指南，對于血脂防治提出了諸多新穎的觀點，對臨床血脂異常防治工作起到了重要的影響，對于我國臨床實踐至關重要。

2.1指南證據來源是否需要全部源自RCT數據的支持

兩個指南的制定均建立在高質量的研究證據基礎上。以ACC/AHA指南為例，2008年由美國國立心肺血液研究所（National Heart，Lung，and Blood Institute，NHLBI）開始進行相關文獻和證據的收集、整理，并與ACC和AHA的專家小組聯合篩選高質量的循證證據作為指南制定的依據。新指南制定研究證據大部分來源于以ASCVD為研究結局的隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCTs）、系統綜述或Meta分析，而排除了觀察性研究、隨訪時間< 18個月（以LDL-C或non-HDL-C作為一級/二級預防目標）或< 12個月（降脂藥物治療的有效性和安全性研究）的其他非臨床預后終點研究。

RCT和基于RCT的Meta分析位于循證醫學證據金字塔的頂端，是產生臨床指南的最強證據來源。但如果僅采用RCT的證據，完全忽視來自觀察性研究的證據，則容易造成下列局限性：①RCT研究一般設置嚴格的人群納入和排除標準，對于高齡、女性、兒童、嚴重疾病者均排除，因此其人群代表性和結論的外推性較差；②RCT一般是藥廠贊助，多為藥物試驗，缺乏關于行為因素等其他方面的研究；③約1/3的RCT在研究結束后未公開發表，其中大部分是得到了陰性的研究結果。如果只有RCT，則丟失了從理論到實踐的科學體系，而變成推薦大劑量他汀類藥物的工具，這也正是諸多國際學者和學術機構對ACC/AHA指南最重要的質疑與批評。IAS的血脂指南指出[11]，雖然在循證醫學評價體系中RCT級別最高，但描述性流行病學的重要成果也不容忽視。我國先前制定的血脂異常干預指南的證據中也有相當一部分來自于中國描述性流行病學研究而非RCT。

2.2是否需要徹底放棄降低膽固醇的靶目標值

ACC/AHA指南指出，由于沒有專門的RCT是按照設置的LDL-C/非HDL-C目標值而設計并得到結局事件降低的結果，因此無法評估達到某一個血脂目標值對于減少ASCVD風險的收益。故在降脂治療中，不需要設置降脂的目標數值，只要設定4類適宜人群的不同強度的他汀類藥物劑量。但在臨床實踐工作中，“固定膽固醇目標值”是廣大臨床醫生熟悉和接受了多年的醫療理念，且在心腦血管疾病防治實踐中行之有效。徹底放棄具體的LDL-C或非HDL-C靶目標值，短期內難以使所有臨床醫生接受，這一突然性的改變對于臨床實踐具體操作有重大的影響。NLA的血脂異常管理建議也指出將非HDL-C作為調脂治療的首要目標，但應繼續保留LDL-C的目標值，這種做法為臨床醫生多年來臨床實踐所熟悉，更加便于臨床操作。且既往關于血脂異常的診斷標準與治療目標值的設定有來自大規模人群流行病學研究的證據支持。因此，是否按照ACC/AHA指南推薦取消設置膽固醇治療目標仍值得商榷。

2.3不適宜的高強度藥物劑量

2013ACC/AHA血脂防治指南的證據來源多基于歐美的白人或黑人，因此該指南中推薦的高強度藥物劑量不適合美國亞裔人群，更不適合中國人群。中或低劑量是目前我國大多數患者所使用的劑量。這是因為我國人群LDL-C水平相對較低，ASCVD的總體風險顯著低于美國白人。而NLA的血脂異常管理建議也指出，起始的他汀治療應選擇中等強度，并根據需要調整直至達到目標值。在NCEP-ATPⅢ指南中，有分析顯示，在LDL-C < 125 mg·dl-1（3.25 mmol·L-1）亞組中，阿托伐他汀80 mg組的主要終點事件不顯著少于普伐他汀40 mg組。中西方種族不同，藥物代謝動力學也存在差異。且隨著藥物劑量的倍增，藥物相關的肝酶增高、肌痛等不良反應發生率均存在劑量相關現象。另外，從衛生經濟學角度考慮，高強度的藥物劑量顯著增加了治療費用，成本/效益不合理。目前瑞舒伐他汀在中國僅為20 mg，40 mg未獲批準。阿托伐他汀80 mg在中國市場也未獲批準。考慮到我國部分藥物僅有常規劑量規格，高強度藥物劑量使得服藥次數增加，服藥依從性降低。因此，不能完全按照該指南推薦的高強度劑量在我國臨床中開展降脂治療。

2.4非他汀類藥物

藥物種類方面，ACC/AHA指南更加強調了他汀類藥物的中心作用，但對于非他汀類藥物卻更為負面。NLA的血脂異常管理建議盡管也強調他汀的重要地位，但認為非他汀類藥物仍有一定的臨床作用。盡管他汀類是降低膽固醇預防ASCVD的一線用藥，但對于其他藥物在輔助治療、聯合治療以及特殊患者治療中的作用仍有所推薦。尤其對于不能耐受他汀治療者，是否完全放棄非他汀類藥物值得更多的研究。強化降脂并非簡單的強化他汀類藥物治療，更不能局限于單純的增加劑量，降低膽固醇水平才是核心目標。指南未對非他汀類藥物進行常規推薦，但并不表明對于他汀類藥物治療不耐受的患者就不能使用非他汀類藥物。比如血脂康在中國已經開展了系列研究，安全有效，并列入中國血脂防治指南。此外，IAS對貝特、煙酸類藥物在聯合用藥中的價值也做了貼近臨床實踐的推薦。

在高危人群（包括四類人群中前三類）中，如果對他汀類藥物治療的反應效果不佳，或不能耐受推薦的他汀治療強度，或完全不能耐受者可以考慮補充非他汀類藥物治療。

3　總結與展望

近年來的血脂防治指南，內容豐富，視角獨特，與既往的血脂指南有較大不同，引起了心血管及相關學科的高度關注。指南強調降低動脈粥樣硬化事件為治療目標，提出4類他汀獲益人群，但不再推薦具體的血脂治療目標值；更新了一級預防的風險評估模型，建議同時評估10年和終生心血管疾病風險。這些指南啟發了臨床醫生重新審視降脂治療的策略，但同時也應注意指南存在一些缺陷，如過于重視RCT證據，有大規模推廣他汀類藥物之嫌。因此，面對這些血脂指南、共識和建議，我國的臨床醫生既要認真閱讀又要聯系實際。對于新指南應選擇性借鑒，而非盲目照搬。臨床實踐中，需要結合我國人群ASCVD的實際情況、人群特點，根據患者的特定病情，對不同患者采取個體化治療方案，并及時監測和防控相關并發癥及藥品不良反應的發生。同時，我們應逐步積累國人膽固醇管理的實效性研究，積累自己的科研數據，制定符合我們自己臨床實踐的指南，走出符合我國國情的血脂及ASCVD防控的成功之路。

[參考文獻]

[1] Stone NJ, Robinson JG, Lichtenstein AH, et al. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines[J]. Circulation, 2014, 129: S1-S45.

[2] Jacobson TA, Ito MK, Maki KC, et al. National Lipid Association recommendations for patient-centered management of dyslipidemia: part 1— full report[J]. J Clin Lipidol, 2015, 9(2): 129-169.

[3] Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration, Baigent C, Blackwell L, et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170 000 participants in 26 randomized trials[J]. Lancet, 2010, 376(9753): 1670-1681.

[4] 王擁軍.變革創新，開啟ASCVD防治新時代—2013 AHA/ACC降低成人動脈粥樣硬化性心血管疾病風險膽固醇治療指南述評[J].中國卒中雜志，2014，9（1）：9-12.

[5] 中國成人血脂異常防治指南制訂聯合委員會.中國成人血脂異常防治指南[J].中華心血管病雜志，2007，35（5）：390-419.

[6] 他汀類藥物防治缺血性卒中/短暫性腦缺血發作專家共識組.他汀類藥物防治缺血性卒中/短暫性腦缺血發作專家共識[J].中國卒中雜志，2013，8（7）：565-575.

[7] 黃惠明.2008 – 2013年他汀類藥物致橫紋肌溶解癥文獻分析[J].中國藥物應用與監測，2014，11（2）：107-110.

[8] Liao JK. Safety and efficacy of statins in Asians[J]. Am J Cardiol, 2007, 99(3): 410-414.

[9] Gandelman K, Fung GL, Messig M, et al. Systemic exposure to atorvastatin between Asian and Caucasian subjects: a combined analysis of 22 studies[J]. Am J Ther, 2012, 19(3): 164-173.

[10] Hoffman KB, Kraus C, Dimbil M, et al. A survey of the FDA's AERS database regarding muscle and tendon adverse events linked to the statin drug class[J]. PLoS One, 2012, 7(8): e42866.

[11] Expert Dyslipidemia Panel of the International Atherosclerosis Society. An International Atherosclerosis Society Position Paper: global recommendations for the management of dyslipidemia—full report[J]. J Clin Lipidol, 2014, 8(1): 29-60.

專家介紹

何耀，男，研究員，教授，博士研究生導師（解放軍總醫院/解放軍醫學院、第四軍醫大學、南開大學），畢業于香港大學，現任中國人民解放軍總醫院老年醫學研究所流行病學教研室主任。主要從事慢性病流行病學及老年醫學方面的研究，目前指導博士研究生5名，碩士研究生4名。近5年承擔國家級課題 6 項，軍隊和省部級課題 5 項，國際合作課題 2 項，研究經費共計1100 余萬元。發表中英文論著270余篇，2006年以來發表SCI論文 13 篇，累計IF=70.3。先后獲得陜西省首屆“杰出青年科技獎”、第九屆“吳階平醫學研究獎”、陜西省科技進步一等獎1項、中華預防醫學科學技術二等獎1項、軍隊科技進步二等獎1項、中華醫學科技獎三等獎1項、北京市科學技術進步三等獎1項。現任中國老年醫學學會副會長、中華預防醫學會流行病學分會副主任委員、中國老年學會老年醫學委員會副主任委員、全軍流行病學專業委員會副主任委員、國家級衛生應急專家、國家疾病預防控制專家委員會委員兼老年衛生組副組長、香港大學榮譽教授、哈佛大學客座教授。擔任《中華流行病學雜志》副主編、《中華保健醫學雜志》副主編、《中國藥物應用與監測》雜志編委、《中華老年心腦血管病雜志》編委、《中華健康管理學雜志》編委、《中國慢性病預防與控制》雜志編委。

·臨床評價·

收稿日期：（2015-05-02 修回日期：2015-06-03）

[作者簡介]劉淼，女，助理研究員，研究方向：老年醫學。E-mail：liumiaolmbxb@163.com

[通信作者]何耀，男，博士生導師，研究方向：老年醫學及流行病學。E-mail：yhe301@sina.com

[基金項目]北京市科委重大科技課題（D121100004912003）；軍事醫學創新專項（13CXZ029）；解放軍總醫院苗圃基金（13KMM26）

[中圖分類號]R972+.6

[文獻標識碼]A

[文章編號]1672 – 8157(2015)04 – 0197 – 04