替羅非班聯用硝普鈉對急性心肌梗死患者心肌灌注和早期心功能的影響

馬先林，馬 玉，喬瑞省，傅宏義（.首都醫科大學附屬北京康復醫院急診科，北京 0044；.山東日照城區醫院藥劑科，山東日照 7686；.解放軍總醫院藥品保障中心，北京 0085）

替羅非班聯用硝普鈉對急性心肌梗死患者心肌灌注和早期心功能的影響

馬先林1，馬 玉2，喬瑞省1，傅宏義3
（1.首都醫科大學附屬北京康復醫院急診科，北京 100144；2.山東日照城區醫院藥劑科，山東日照 276826；3.解放軍總醫院藥品保障中心，北京 100853）

[摘要]目的：探討替羅非班聯合硝普鈉經血栓抽吸導管冠脈內注射對急性心肌梗死患者心肌灌注血流和早期心功能的療效。方法：選取急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者急診PCI術中高血栓負荷患者48例，隨機分為2組，每組24例。48例冠脈血栓病例均經過反復血栓抽吸后，對照組經抽吸導管冠狀動脈內注入替羅非班，觀察組經抽吸導管冠狀動脈內注入替羅非班和硝普鈉。觀察兩組患者注射藥物后冠狀動脈造影圖像，梗死相關動脈TIMI血流，計算校正TIMI幀數（cTFC），觀察術后7 d、30 d左心室射血分數（LVEF）、左心室舒張末期內徑（LVEDD）、左心室收縮末期內徑（LVESD）。結果：冠狀動脈內注射藥物后冠狀動脈造影顯示對照組患者獲得TIMI 3級血流者有23例（95.8%），觀察組24例全部獲得了TIMI 3級血流（100.0%），兩組差異無統計學意義（P > 0.05）。觀察組的cTFC明顯少于對照組[（20 ± 2）vs（25 ± 3），P < 0.05]，差異有統計學意義。觀察組術后7 d、30 d的LVEF、LVEDD、LVESD亦均優于對照組，差異均有統計學意義（P < 0.05）。30 d內兩組患者出血并發癥及低血壓并發癥的發生率差異無統計學意義（P > 0.05）。結論：對于高血栓負荷的STEMI患者，經血栓抽吸導管冠狀動脈內聯合注射硝普鈉及替羅非班能夠使患者缺血心肌血流灌注更加充分，改善急診PCI中無復流現象，有利于左室功能的早期恢復。[關鍵詞] 心肌梗死；ST段抬高；經皮冠狀動脈介入術；血栓；替羅非班；硝普鈉

Effect of intracoronary administration of tirofiban combined with sodium nitroprusside on myocardial perfusion and early cardiac function in patients with acute myocardial infarction

MA Xian-lin1, MA Yu2, QIAO Rui-sheng1, FU Hong-yi3
(1. Emergency Department, Beijing Rehabilitation Hospital of Capital Medical University, Beijing 100144, China; 2. Department of Pharmacy, Rizhao City Area Hospital, Rizhao 276826, China; 3. Department of Pharmaceutical Care, PLA General Hospital, Beijing 100853, China)

[ABSTRACT] Objective: To study the effect of intracoronary administration of tirofiban combined with sodium nitroprusside through thrombus aspiration catheter on myocardial perfusion and early cardiac function in acute myocardial infarction patients. Methods: A total of 48 ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI) patients with heavy thrombosis burden were divided into control group (thrombus aspiration and intracoronary tirofiban injection) and observation group (thrombus aspiration and intracoronary tirofiban combined with sodium nitroprusside injection) with 24 patients in each group. Baseline clinical data, TIMI grade 3 blood flow and corrected TIMI frame count (cTFC) were compared in two groups. Left ventricular ejection fraction (LVEF), left ventricular end-diastolic dimension (LVEDD), left ventricular end-systolic dimension (LVESD) were also compared after 7, 30 days. Results: The baseline clinical characteristics were similar between the two groups (P > 0.05). Coronary angiography after intracoronary injecting drugs showed that the ratio of TIMI grade 3 blood flow was similar between control group and observation group (95.8 % vs 100.0%, P > 0.05). The cTFC in observation group was less than that in control group [(20 ± 2) vs (25 ± 3), P < 0.05]. LVEF, LVEDD, LVESD at 7 and 30 days in observation group were superior to those in control group with the significant difference (P < 0.05). The complication rate of bleeding and hypotension during 30-day follow-up observation was similar between two groups (P > 0.05). Conclusion: Intracoronary administration of tirofiban combined with nitroprusside through thrombus aspiration catheter during PCI in STEMI patients with heavy thrombosis burden can improve reperfusion in the infarction area and clinical results.

[KEY WORDS] Myocardial infarction; ST-segment elevation; Percutaneous coronary intervention; Thrombosis; Tirofiban; Sodium nitroprusside

急診經皮冠狀動脈介入治療（PCI）是急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）最有效的再灌注方法，可以使罪犯血管盡早恢復完全而持續的正常血流，顯著減少心肌梗死面積，改善左室功能障礙，降低死亡率。STEMI時梗死相關動脈常富含血栓，動脈遠端微循環栓塞、微血管痙攣以及內皮功能障礙，PCI可能會使血栓滑落以及末端微循環栓塞，導致出現慢血流或無復流現象，心肌灌注不足。血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑替羅非班具有很強的血小板抑制作用，可降低手術中的冠脈血栓負荷和繼發的遠端微循環栓塞事件，有效重建冠脈灌注、恢復缺血心肌血流。Wang等[1]研究結果顯示，冠脈內注射替羅非班可以明顯改善梗死動脈血流和心肌灌注，降低術后30 d的主要不良心臟事件（MACE），不增加出血并發癥。硝普鈉具有改善內皮功能和微循環痙攣的作用，經冠狀動脈內快速注射硝普鈉能有效改善STEMI患者急診PCI中無再流現象[2]。替羅非班聯合硝普鈉同時冠狀動脈內注射效果如何，國內外較少報道。本文旨在探討STEMI患者急診PCI時，在血栓抽吸基礎上行冠脈內聯合注射替羅非班和硝普鈉能否進一步改善心肌灌注血流和早期左心功能。

1　資料與方法

1.1研究對象

入選2012年2月 – 2013年7月期間符合急診PCI適應證的急性STEMI患者，通過綠色通道經橈動脈或股動脈穿刺行急診PCI術中出現慢血流或無復流者48例。入選標準：18歲≤年齡≤75歲，發病時間≤ 12 h，心電圖相鄰2個導聯ST-T抬高及動態演變，肌鈣蛋白（cTNT）升高，冠狀動脈造影證實梗死相關罪犯血管完全閉塞或次全閉塞，有大量血栓影或提示有冠脈內血栓的形態特征，TIMI血流≤2級。排除標準：年齡 > 75歲，STEMI發病時間> 12 h，心源性休克（收縮壓< 90 mm Hg大于30 min或者需要靜脈使用升壓藥物或主動脈內球囊反搏），既往有出血性疾病（消化道潰瘍、腦出血及其他出血性疾病），血小板計數< 100×109·L-1，對阿司匹林或肝素過敏或耐藥（包括肝素引起的血小板減少），有嚴重的肝、腎功能不全的患者。按冠脈內注射藥物的不同分為對照組（替羅非班，24例）及觀察組（替羅非班+硝普鈉，24例）。

1.2治療方法

冠脈造影術前，患者于急診科內嚼服阿司匹林300 mg，氯吡格雷600 mg；普通肝素3000單位經動脈鞘管注射。診斷性冠狀動脈造影后，將符合入選標準的患者隨機分為2組。導絲通過病變后，于球囊擴張之前使用血栓抽吸導管（ZEEK，ZEON Medical公司，日本）抽吸血栓，抽吸導管頭端跨越嚴重狹窄或閉塞段后開始負壓抽吸，抽吸完畢后在負壓狀態下撤出導管。抽吸導管用肝素鹽水反復沖洗后，重復抽吸血栓2 ~ 4次，直到血管遠端可見血流。再次反復肝素鹽水沖洗導管后，沿PTCA導絲送抽吸導管跨越嚴重狹窄或閉塞段處，通過導管向冠脈內緩慢注射藥物。對照組注入替羅非班（25 μg·kg-1，魯南恒康，規格12.5 mg/支，魯南制藥集團股份有限公司），觀察組注入替羅非班（25 μg·kg-1）和硝普鈉（200 μg），每種藥物均2 min內注射完畢。2 min后重復造影并評定冠狀動脈血流速度，術中追加肝素50 ~ 70 u·kg-1，完成PCI手術，術中持續監測患者的血壓和心率變化。急診PCI只干預梗死相關血管，兩組患者PCI術后均給予替羅非班持續靜脈滴注，0.15 μg·kg-1，維持48 h；阿司匹林100 mg，qd；氯吡格雷75 mg，qd。患者出院后嚴格遵照冠心病二級預防指南要求，給予阿司匹林100 mg，qd，長期口服；氯吡格雷75 mg，qd，至少維持12個月；他汀類調脂藥物、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）或者血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）和β受體阻滯劑。

1.3觀察指標

（1） 心肌梗死溶栓試驗：TIMI血流分級，TIMI 0級：閉塞遠端血管無造影劑通過；TIMI 1級：病變遠端血管有少量造影劑通過，但遠端血管床不能充分顯影；TIMI 2級：遠端血管可完全顯影，但是遠端狹窄段造影劑流速慢于近端血管，并且狹窄遠端造影劑排空延緩；TIMI 3級：遠端狹窄段造影劑流速與近端血管相同，造影劑迅速充盈而且排空正常。（2）校正的TIMI幀數（cTFC）：按1996年Gibson等[3]提出的TIMI幀數計數方法評價。（3）通過心臟多普勒彩超評估術后7 d及30 d左心室功能指標：左心室射血分數（LVEF）、左心室舒張末期內徑（LVEDD）和左心室收縮末期內徑（LVESD）。

1.4統計學分析

數據采用SPSS11.5軟件包進行統計檢驗。計量資料用（x± s ）表示，兩樣本間資料采用t檢驗；計數資料以百分率表示，采用χ2檢驗；P < 0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1一般臨床資料

兩組患者各24例，其臨床基線資料見表1，在年齡、性別、血脂、血糖、血壓等方面的差異無統計學意義（P > 0.05）。

2.2TIMI血流分級及校正TIMI幀數（cTFC）

兩組患者的罪犯血管經過血栓抽吸導管抽吸血栓后注入藥物，復查血管造影，并均成功完成PCI治療。兩組患者的罪犯血管、藥物支架的長度和直徑，均無統計學差異。冠脈內給藥后兩組患者獲得的TIMI血流分級比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。觀察組的cTFC明顯低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表2。

表1　兩組患者臨床基線資料比較. n=24Tab 1 Comparison of baseline clinical characteristics of patients between two groups. n=24

表2　兩組患者注射藥物后再灌注指標比較. n=24Tab 2 Comparison of reperfusion indexes after administration of drugs between two groups. n=24

2.3左心室功能指標

兩組患者術后7 d、30 d的LVEF、LVEDD、LVESD的比較見表3。

表3　兩組患者術后心功能指標比較.　± s，n=24Tab 3 Comparison of cardiac function parameters of patients between two groups after PCI.　± s , n=24

表3　兩組患者術后心功能指標比較.　± s，n=24Tab 3 Comparison of cardiac function parameters of patients between two groups after PCI.　± s , n=24

注：與對照組比較，*P < 0.05Note: compared with control group,*P < 0.05

LVEDD/mm對照組　54±2　38±3　54±3　56±1　35±2　47±3觀察組　57±3*　32±2*　45±2*62±3*30±3*40±1*組別術后7 d　術后30 d LVEF/% LVESD/mm LVEDD/mm LVEF/% LVESD/mm

2.4安全性

觀察組有1例患者的收縮壓出現一過性下降低于90 mm Hg（4%），對照組沒有患者發生血壓下降。兩組均無嚴重的出血并發癥，微量出血對照組1例（4%），觀察組2例（8%），差異無統計學意義。

3　討論

冠狀動脈壁內硬化斑塊形成潰瘍或破裂，誘發血小板活化、粘附、聚集、血栓形成和冠脈痙攣，從而造成冠脈狹窄及閉塞。急診PCI已經成為STEMI救治的最佳方法，但急診PCI伴隨的遠端血栓栓塞、中性粒細胞阻塞、水腫和血管痙攣等因素可以導致微循環阻塞持續存在，遠端微循環栓塞事件增加，造成慢血流或無復流現象是STEMI患者心源性死亡的獨立危險因素。

2008年TAPAS單中心研究結果顯示血栓抽吸聯合PCI治療可以明顯增加心肌水平灌注，30 d死亡率顯著降低，隨訪1年的全因死亡率、心源性死亡率及非致命性心肌梗死發生率明顯低于單純PCI組[4]。2013年發布的TASTE多中心研究雖然顯示為中性結果，血栓抽吸的潛在收益無法在30 d時顯現，但在梗死后1年內可能會出現[5]。Gollop等[6]研究發現急診PCI聯合血栓抽吸并不顯著增加MACE事件，2013 ACCF/AHA把急診PCI聯合血栓抽吸列為Ⅱa類適應證。因此，對有肯定血栓或者血栓負荷較重的病變，血栓抽吸是必要的。

血栓抽吸導管獲得的物質主要成分是血小板，提示血小板在栓塞和微血管功能障礙中起重要作用，聯合應用血栓抽吸和GpⅡb/Ⅲa受體拮抗劑可能具有協同作用。替羅非班作為國內臨床常用的高效、高選擇性血小板受體拮抗劑，安全性好，療效確切，能使AMI患者的終點事件顯著減少。經抽吸導管冠脈內直接注射替羅非班可以使罪犯血管局部血藥濃度更高，對罪犯血管內血栓、已經聚集的血小板有更強大的抑制作用，并不增加出血率[7]。2014 ESC/EACTS心肌血運重建指南強調在術前充分藥物準備前提下，對術中發現血栓、無復流、復雜病變等情況推薦術中應用GpⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，推薦級別為Ⅱa類[8]。

硝普鈉是一氧化氮的直接供體，可通過激活血管平滑肌細胞內鳥苷酸環化酶，使可溶性環磷鳥苷（cGMP）水平提高，使鈣離子內流減少，血管平滑肌松弛，繼而發揮強大的血管擴張作用。Hillegass等[9]報道，經冠狀動脈內注射硝普鈉（200 μg）可以顯著提高血流TIMI分級和校正的TIMI幀數，可使75%的無復流患者的再灌注血流得到有效改善。

在血栓抽吸基礎上聯合替羅非班和硝普鈉冠狀動脈內注射能否進一步改善STEMI患者梗死相關血管缺血心肌的灌注血流和早期心功能，目前研究較少。張大鵬等[10]報道急診PCI聯合經Export血栓抽吸導管注射替羅非班和硝普鈉治療重度血栓負荷前壁急性心肌梗死患者，可以獲得更好的心肌水平再灌注，且不增加出血及其他不良心血管事件。本研究中，我們使用ZEEK抽吸導管進行血栓抽吸2 ~ 4次，用肝素鹽水反復沖洗干凈抽吸導管后，再經抽吸導管向冠狀動脈內緩慢注射替羅非班和硝普鈉。對照組獲得TIMI 3級血流23例（95.8%），觀察組24例（100.0%），兩組比較差異無統計學意義；觀察組的cTFC明顯少于對照組，顯示出冠狀動脈內聯合注射替羅非班和硝普鈉對改善無再流AMI患者遠期預后有積極意義。術后隨訪7 d、30 d左心室功能指標觀察組優于對照組，LVEF明顯提高，兩組患者出血并發癥及低血壓并發癥的發生率差異無統計學意義，與近期文獻[11]報道結果一致。

綜上所述，本研究結果顯示對于有慢血流或無復流現象的高血栓負荷患者，血栓抽吸聯合替羅非班和硝普鈉冠狀動脈內注射能明顯提高AMI急診PCI中無再流患者冠狀動脈前向血流cTFC幀數，能逆轉大部分無再流現象而無明顯不良反應，有利于左心室功能的早期恢復，安全而且不增加出血風險。然而，由于本研究樣本量較小，隨訪時間較短，未能觀察到遠期效果，今后將納入更多的病例研究，延長隨訪時間加以驗證。

[參考文獻]

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[11] Zhao YJ, Fu XH, Ma XX, et al. Intracoronary fixed dose of nitroprusside via thrombus aspiration catheter for the prevention of the no-reflow phenomenon following primary percutaneous coronary intervention in acute myocardial infarction[J]. Exp Ther Med, 2013, 6(2): 479-484.

·實驗研究·

收稿日期：（2015-04-28 修回日期：2015-06-03）

[作者簡介]馬先林，男，副主任醫師，主要從事介入心臟病學工作。E-mail：mxl1011@126.com

[通信作者]傅宏義，男，主任藥師，主要從事臨床藥學和藥事管理工作。E-mail：daimingtan@qq.com

[中圖分類號]R969.4

[文獻標識碼]A

[文章編號]1672 – 8157(2015)04 – 0201 – 04