血漿雄激素對男性癲癇患者骨質疏松的影響

陳 薇

江蘇省南通市第四人民醫院神經內科，江蘇南通 226005

癲癇是以腦神經元異常放電引起反復癇性發作為特征的慢性反復發作性短暫腦功能失調綜合征[1]。骨質疏松作為癲癇發作的一種慢性并發癥，其發生率為50%～70%[2]。多項研究顯示，癲癇患者骨密度（bone mineral density，BMD）降低導致骨質疏松發生，其發病原因包括遺傳因素、癲癇發作對下丘腦-垂體-腎上腺軸的影響、運動缺乏、體內激素水平紊亂、性別、年齡、體質量等[3]。此外，癲癇患者需要長期服用抗癲癇藥物（anti epileptic drugs，AEDs）來控制或減少癇性發作也是導致骨質疏松的重要原因[5]，因此，探討雄激素及其相關細胞因子水平對男性癲癇患者骨質疏松的影響具有重要的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013 年1 月～2015 年1 月在本院住院的100 例男性癲癇患者作為研究對象，根據有無骨質疏松分為觀察組和對照組，各50 例。觀察組中，年齡18～60 歲，病程≥3 個月，病情穩定，經雙能X 線骨密度儀測定椎體T12～L2BMD 確診為骨質疏松（診斷閾值按照世界衛生組織診斷標準：BMD 低于同性別同種族年輕健康人的骨量峰值減2.5 個標準差值）。對照組經QCT 測定椎體BMD 排除骨質疏松。排除標準：①全身或局部有感染者；②處于嚴重應激狀態；③腫瘤患者；④吸煙、酗酒者；⑤長時間大劑量使用糖皮質激素者；⑥糖尿病、急慢性肝病、深靜脈血栓形成等病史者。兩組的年齡、性別、文化程度、病情程度、服藥年限等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 研究方法

所有患者均在清晨空腹抽取靜脈全血5 ml，留置半小時后取上層血清用于各項生化指標檢測。采用羅氏170 電化學發光免疫分析儀測定血清睪酮（T）、雌二醇（E2）、血清甲狀旁腺素（PTH）；采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）檢測血清BMP-2、IGF-1 水平（試劑盒由美國RB 公司提供），在Bio-RAO Model 680 酶標儀450 nm 波長下讀數；血鈣由普通生化機測定；采用雙能X 線骨密度儀測定BMD。

1.3 統計學處理

采用SPSS 17.0 統計學軟件對數據進行分析，計量資料以±s 表示，采用t 檢驗，計數資料采用χ2檢驗，以T 水平為自變量，椎體T12～L2BMD 值為應變量進行相關分析，以睪酮、BMP、IGF-1 及血鈣作為自變量，椎體T12～L2平均BMD 值作為應變量建立多元線性回歸方程進行方差分析，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組血清相關指標的比較

觀察組的血清T、BMP-2、IGF-1、BMD 水平顯著低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組的血清E2、PTH、血鈣水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表1）。

表1 兩組血清相關指標的比較（±s）

表1 兩組血清相關指標的比較（±s）

2.2 觀察組血清T、BMP-2、IGF-1 水平與腰椎BMD的相關性分析

分別以血清T、BMP-2、IGF-1 為自變量，平均BMD 值為因變量進行直線相關分析，結果顯示血清T、BMP-2、IGF-1 水平與BMD 存在相關性（r=0.998、0.913、0.972，P＜0.01）。

2.3 血清T、IGF-1、BMP-2 檢測水平ROC 曲線分析

100 例MHD 患者分別檢測T、IGF-1、BMP-2 水平100 人次，ROC 曲線分析見圖1。ROC 曲線下面積為0.858、0.938、0.806，標準誤為0.057、0.038、0.071，95%置信區間的概率均為0.001，提示血清T、IGF-1、BMP-2是預測骨質疏松的有效指標。當T＞12.07 nmol/ml 時，全部患者無骨質疏松；當T＜7.045 nmol/ml 時，所有患者都存在骨質疏松。當IGF-1＞131.92 ng/ml 時，全部患者無骨質疏松；當IGF-1＜90.41 ng/ml 時，所有患者都存在骨質疏松。當BMP-2＞157.72 pg/ml 時，全部患者無骨質疏松；當BMP-2＜70.38 pg/ml 時，所有患者都存在骨質疏松。

3 討論

研究顯示，骨量的丟失與性激素的變化有關，其中雄激素缺乏是導致男性癲癇骨質疏松的主要因素[4]。雄激素對骨的生長、代謝、骨量維持起重要調節作用，其水平降低與BMP-2、IGF-1 密切相關，而BMP-2、IGF-1 在成骨細胞的增殖、分化、凋亡中發揮著重要作用[5]，因此雄激素及其相關骨細胞因子水平對男性癲癇患者骨質疏松的影響具有重要的臨床意義。此外，動物實驗顯示，癲癇發作雄性大鼠的雄激素水平較健康雄性大鼠明顯降低，其原因可能與癲癇發作激活了下丘腦-垂體-性腺軸有關[6]。

圖1 血清T、IGF-1、BMP-2 與男性癲癇患者骨質疏松的ROC 曲線圖

本研究中，兩組的血清T 濃度值明顯低于成人血清T 的正常值（6.7～25.8 nmol/L），這很可能與癲癇患者長期服用AEDs 如卡馬西平、苯妥英鈉、丙戊酸鈉等，導致其與性激素水平變化密切相關[7]。由于應用AEDs后性激素結合蛋白（SHBG）合成增加，導致游離睪酮（FT）水平降低[8]。另外，SHBG 的長期升高，可促進生殖內分泌系統早熟老化，加重癲癇患者的生殖內分泌紊亂[9]，因此有必要對AEDs 治療可能產生的雄激素下降現象給予高度重視。有研究[10]對420 例男性癲癇患者進行了長期研究，結果顯示患者血清T 水平隨著年齡增長而逐漸下降，本研究結果與該結論相符，提示長期的低雄激素血癥是骨質疏松發生的重要因素。

研究顯示，低雌激素水平是女性癲癇患者骨質疏松發生的重要因素[11]。是否男性癲癇患者理論上也應存在低雌激素血癥呢？本研究中，兩組的雌二醇水平比較，差異無統計學意義，且雌二醇水平較正常值未降低。曾有報道[12]顯示，雄激素在芳香化酶的作用下轉變為雌激素后，再作用于骨內的雌激素受體，進而影響骨代謝，可見，男性癲癇患者通過體內雄激素向雌激素的轉化，使雌激素水平維持在正常水平。又有研究顯示，男性癲癇患者的血清T 水平雖下降，但雌二醇水平能持久保持正常[13]，本研究結果與該結論相符。本研究男性癲癇患者的雌激素水平均處于正常水平，提示MHD 男性患者骨質疏松的發生與雄激素密切相關，與雌激素關系不明顯。

血清BMP-2、IGF-1 均能促進成骨細胞分化，延緩細胞凋亡，對骨的形成具有重要作用。本研究引入BMP-2、IGF-1 兩種骨細胞因子是為了更好地剖析男性癲癇患者骨質疏松發生的原因，從而對其骨質疏松的影響因素進行綜合評價，結果顯示，兩組的血清BMP-2、IGF-1 水平比較，差異有統計學意義；通過多元線性回歸分析，骨質疏松男性的血清T 水平與IGF-1、BMD 呈正相關。

BMD 是骨質疏松的診斷指標，定期檢查患者的BMD 值能及時準確地了解MHD 患者有無骨質疏松的發生，但在實際工作中有些患者由于增加其經濟負擔而不愿意配合，因此有必要尋求一種方便簡易的方法來預測和反映患者的BMD 值。經直線相關分析，血清T、BMP-2、TGF-1 水平是影響BMD 值的重要因素；通過ROC 曲線分析，血清T、BMP-2、IGF-1 水平對男性癲癇患者發生骨質疏松的預測有效，其水平是監測骨質疏松的有效指標。

骨質疏松是男性癲癇患者常見的并發癥，也是人們一直關注的熱點問題，但雄激素以及骨細胞因子在MHD 男性體內的變化以及對腎性骨病的影響，目前國內外的報道較少，希望本研究結果能對男性癲癇骨質疏松的發病機制有所啟示。

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