不同劑量的辛伐他汀治療高脂血癥的臨床觀察

何 娟，沈濃兒，黃 煒，胡維杰（.浙江象山縣中醫(yī)醫(yī)院，浙江象山 5700；.浙江省人民醫(yī)院藥劑科，杭州 004；.寧波市鄞州第二醫(yī)院內(nèi)科，浙江寧波 500）

高脂血癥是多種疾病（如動(dòng)脈粥樣硬化心血管疾病）的主要病因[1]。高脂血癥導(dǎo)致的心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展機(jī)制主要涉及持續(xù)的內(nèi)皮功能障礙和血管炎癥反應(yīng)[2]。有文獻(xiàn)報(bào)道，辛伐他汀可使血脂紊亂得到糾正，其發(fā)生機(jī)制可能與通過(guò)下調(diào)患者炎癥因子、降低機(jī)體炎性細(xì)胞因子如C反應(yīng)蛋白（CRP）水平有關(guān)[3]。在本研究中，筆者回顧性分析了不同劑量辛伐他汀治療高脂血癥的臨床療效和安全性，以為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

回顧性收集浙江省象山縣中醫(yī)醫(yī)院2013年6月－2014年6月收治的60例高脂血癥患者的臨床資料。其中，男性32例，女性28例；年齡25～74歲，平均（46.12±1.65）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）明確診斷為高脂血癥，符合《中國(guó)成人血脂異常防治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：總膽固醇（TC）≥5.20 mmol/L，或低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）≥3.38 mmol/L，或高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）＜1.04 mmol/L，或三酰甘油（TG）≥1.70 mmol/L中任一項(xiàng)者；TC≥6.24 mmol/L，或LDL-C≥4.16 mmol/L，或HDL-C＜1.04 mmol/L，或TG≥5.20 mmol/L中任一項(xiàng)；（2）無(wú)既往病史及其他合并癥。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）正在服用抗凝藥、環(huán)孢霉素、維拉帕米、胺碘酮等其他影響血脂代謝的藥物；（2）甲狀腺功能低下，低蛋白血癥；（3）妊娠或近3個(gè)月內(nèi)有雌激素使用史；（4）近6個(gè)月內(nèi)有心肌梗死或腦卒中病史；（5）酗酒史；（6）依從性差、流動(dòng)人口等。按給藥劑量的不同將所有患者資料均分為小劑量組和大劑量組。兩組患者的年齡、性別、基礎(chǔ)疾病等基本資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見(jiàn)表1。本研究方案經(jīng)浙江省象山縣中醫(yī)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者或其家屬均簽署了知情同意書。

表1 兩組患者基本資料比較（例）Tab 1 Comparison of general data of patients in 2 groups（case）

1.2 治療方法

兩組患者均給予低脂飲食、堅(jiān)持運(yùn)動(dòng)、戒煙酒等常規(guī)治療。在此基礎(chǔ)上，兩組患者分別給予辛伐他汀片（浙江京新制藥，規(guī)格：20 mg/片）20、40 mg，口服，每晚頓服。兩組患者療程均為8周。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察兩組患者治療前后TC、TG、LDL-C、HDL-C、白介素6（IL-6）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

（1）顯效：TC下降率≥20%或TG下降率≥40%或HDL-C≥0.26 mmol/L；（2）有效：TC下降率為10%～20%或TG下降率為20%～40%或HDL-C上調(diào)0.1～0.25 mmol/L；（3）無(wú)效：未達(dá)上述指標(biāo)。下降率＝（治療前指標(biāo)－治療后指標(biāo)）/治療前指標(biāo)×100%。總有效率＝（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0和GraphPad Prism 5統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料以表示，數(shù)據(jù)間先進(jìn)行方差齊性檢驗(yàn)和Shapiro-Wilk test正態(tài)性檢驗(yàn)。若兩者均符合，則采用單因素方差分析（One-way ANOVA）和LSD-t檢驗(yàn)；若有1項(xiàng)不符，則采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)和Dunn’s多重檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

大劑量組患者總有效率顯著高于小劑量組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見(jiàn)表2。

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%）]Tab 2 Comparison of clinical efficacy of patients in 2 groups[case（%）]

2.2 兩組患者治療前后血脂水平比較

治療前，兩組患者血脂水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后兩組患者的TC、TG、LDL-C水平均顯著低于同組治療前，且大劑量組顯著低于小劑量組；而HDL-C顯著高于同組治療前，且大劑量組顯著高于小劑量組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后血脂水平比較（，mmol/L）Tab 3 Comparison of blood lipid levels of patients in 2 groups before and after treatment（，mmol/L）

表3 兩組患者治療前后血脂水平比較（，mmol/L）Tab 3 Comparison of blood lipid levels of patients in 2 groups before and after treatment（，mmol/L）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與小劑量組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.small dose group，#P＜0.05

2.3 兩組患者治療前后IL-6、hs-CRP、TNF-α比較

治療前，兩組患者IL-6、hs-CRP、TNF-α比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組患者IL-6、hs-CRP、TNF-α均顯著低于同組治療前，且大劑量組顯著低于小劑量組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后IL-6、hs-CRP、TNF-α比較（）Tab 4 Comparison of IL-6，the hs-CRP and TNF-α of patients in 2 groups before and after treatment（）

表4 兩組患者治療前后IL-6、hs-CRP、TNF-α比較（）Tab 4 Comparison of IL-6，the hs-CRP and TNF-α of patients in 2 groups before and after treatment（）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與小劑量組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.small dose group，#P＜0.05

2.4 不良反應(yīng)

兩組患者治療期間均為未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

高脂血癥已被認(rèn)為是一個(gè)世界性的心血管疾病，是心血管疾病死亡的最常見(jiàn)原因，每年有近17萬(wàn)人死于此類疾病[5]。他汀類藥物是最有效的抗高脂血癥藥物。辛伐他汀通過(guò)可逆性競(jìng)爭(zhēng)抑制3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶，而促進(jìn)LDL-C受體合成和數(shù)量的增加，使低密度脂蛋白（LDL）和極低密度脂蛋白（VLDL）的消除增加，進(jìn)而升高HDL-C水平；而高密度脂蛋白（HDL）的升高可提供載脂蛋白C和膽固醇脂，隨著脂蛋白酶的激活、VLDL的轉(zhuǎn)化和消除，最終減輕HDL和高LDL血癥所致的動(dòng)脈粥樣硬化，將動(dòng)脈硬化斑塊穩(wěn)定或縮小，從而達(dá)到抗血栓的作用[6]。除此之外，有研究表明，辛伐他汀能有效抑制高脂血癥的機(jī)制可能與通過(guò)下調(diào)患者炎癥因子的表達(dá)有關(guān)[7]。辛伐他汀作為新一代HMG-CoA還原酶抑制劑，不僅能通過(guò)HMG、CoA有效改善高脂血癥患者的高膽固醇狀態(tài)，還具有抗炎、抑制細(xì)胞凋亡等輔助作用[8-9]。

高脂血癥也可以被理解為是一種炎癥疾病，血管內(nèi)皮損傷的炎癥反應(yīng)被部分學(xué)者認(rèn)為是導(dǎo)致高脂血癥疾病發(fā)生的中心環(huán)節(jié)[10]。由于高脂血癥患者的血管內(nèi)皮功能受損而導(dǎo)致血管重塑障礙，引發(fā)血流灌注不足、血管周圍細(xì)胞缺血缺氧、局部出現(xiàn)氧化應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而造成血管周圍組織脂質(zhì)過(guò)氧化，同時(shí)釋放hs-CRP、TNF-α、IL-6等炎性介質(zhì)，導(dǎo)致大量毒性因子的產(chǎn)生和類脂過(guò)氧化物的持續(xù)生成[11-12]。已有研究表明，患者發(fā)生急性冠狀動(dòng)脈綜合征等疾病時(shí)，hs-CRP水平顯著高于正常對(duì)照人群，而高血壓及心血管類疾病的嚴(yán)重程度與hs-CRP水平呈正相關(guān)[13]。

本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者TC、TG、LDL-C水平均顯著低于同組治療前，且大劑量組低于小劑量組；HDL-C顯著高于同組治療前，且大劑量組顯著高于小劑量組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這可能與辛伐他汀阻斷HMG-CoA還原酶的作用有關(guān)。治療后，兩組患者IL-6、hs-CRP、TNF-α均顯著低于同組治療前，且大劑量組低于小劑量組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這提示辛伐他汀可顯著下調(diào)高脂血癥患者血清中IL-6、hs-CRP和TNF-α的表達(dá)，具有改善慢性炎癥的作用，該效應(yīng)可能與辛伐他汀從機(jī)體免疫方面改善高脂血癥患者的血管功能、調(diào)節(jié)患者恢復(fù)正常血脂狀態(tài)有關(guān)。大劑量組患者的總有效率顯著高于小劑量組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明大劑量辛伐他汀治療高脂血癥療效優(yōu)于小劑量。安全性方面，兩組患者治療期間均為未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)發(fā)生，說(shuō)明辛伐他汀治療高脂血癥的安全性較好。

綜上所述，大劑量辛伐他汀治療高脂血癥較小劑量辛伐他汀療效更顯著，安全性較好。由于本研究納入觀察的樣本量較小，此結(jié)論有待大樣本、多中心研究進(jìn)一步證實(shí)。

[1]Sikora J，Kostka B，Marczyk I，et al.Effect of statins on platelet function in patients with hyperlipidemia [J].Arch Med Sci，2013，9（4）：622.

[2]Le NA，Jin R，Tomassini JE，et al.Changes in lipoprotein particle number with ezetimibe/simvastatin coadministered with extended-release niacin in hyperlipidemic patients[J].J Am Heart Assoc，2013，2（4）：e000 037.

[3]趙濟(jì)忠，曹科林.國(guó)內(nèi)阿托伐他汀及辛伐他汀研究概況[J].中國(guó)藥師，2009（12）：1 816.

[4]胡大一，王家宏.我國(guó)血脂異常防治現(xiàn)狀[J].中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，2009，29（1）：2.

[5]Fu Q，Li YP，Gao Y，et al.Lack of association between SLCO1B1 polymorphism and the lipid-lowering effects of atorvastatin and simvastatin in Chinese individuals[J].Eur J Clin Pharmacol，2013，69（6）：1 269.

[6]Nakou E，Babageorgakas P，Bouchliou I，et al.Statin-induced immunomodulation alters peripheral invariant natural killer T-cell prevalence inhyperlipidemic patients[J].Cardiovasc Drugs Ther，2012，26（4）：293.

[7]Guyton JR，F(xiàn)azio S，Adewale AJ，et al.Effect of extended-release niacin on new-onset diabetes among hyperlipidemic patients treated with ezetimibe/simvastatin in a randomized controlled trial[J].Diabetes Care，2012，35（4）：857.

[8]Lin YC，Chiang CH，Chang LT，et al.Simvastatin attenuates the additive effects of TNF-α and IL-18 on the connexin 43 up-regulation and over-proliferation of cultured aortic smooth muscle cells [J].Cytokine，2013，62（3）：341.

[9]Krysiak R，Okopień B.Lymphocyte-suppressing action of simvastatin in patients with isolated hypertriglyceridemia[J].Pharmacol Rep，2013，65（3）：756.

[10]Narsipur SS，Srinivasan B，Singh B.Effect of simvastatin use on autonomic function in patients with end stage renal disease[J].Cardiovasc Hematol Disord Drug Targets，2011，11（1）：53.

[11]Farah R，Shurtz-Swirski R，Dorlechter F.Primed polymorphonuclear leukocytes constitute a possible link between inflammation and oxidative stress in hyperlipidemic patients：effect of statins[J].Minerva Cardioangiol，2010，58（2）：175.

[12]Lin PY，Chang AY，Lin TK.Simvastatin treatment exerts antidepressant-like effect in rats exposed to chronic mild stress[J].Pharmacol Biochem Behav，2014（124）：174.

[13]Abdel-Zaher AO，Elkoussi AE，Abudahab LH，et al.Simvastatin enhances the antihypertensive effect of ramipril in hypertensive hypercholesterolemic animals and patients.Possible role of nitric oxide，oxidative stress，and high sensitivity C-reactive protein[J].Fundam Clin Pharmacol，2012，26（6）：701.