大劑量應用維生素C治療相關疾病安全性的系統評價

許 婧，劉京銘，付 雷，王 彬，趙偉杰，王慧琳，高孟秋（北京市結核病胸部腫瘤研究所/首都醫科大學附屬北京胸科醫院，北京 101149）

維生素C是人類常見的必需營養素之一，又名抗壞血酸（Ascorbic acid，AA）。臨床中維生素C不僅用于預防或治療壞血病，同時在補充與替代醫療領域（CAM）也有廣泛應用，如腫瘤、感染性疾病、免疫性疾病及一些病因不明的疾病[1-3]。美國醫學研究院公布數據表明，維生素C無可見的有害作用水平（No-observed-adverse-effect level，NOAEL）為每日攝入不超過2 g，出現副作用的最小劑量（Lowest-observed-adverse-effect level，LOAEL）為每日3 g，而過量使用維生素C可發生惡心、腹瀉、高尿酸血癥、尿道結石、溶血、皮疹、過敏等不良反應[4-6]。然而，由于實際臨床治療的需要，大劑量（＞2 g/d）維生素C在臨床治療中已經應用于多種疾病，而目前這種治療的安全性尚缺乏循證醫學的論證。因此，本研究系統評價了應用大劑量維生素C治療相關疾病的安全性，以為臨床應用提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計算機檢索Medline、EMBase、Cochrane圖書館、中文科技期刊數據庫、中國期刊全文數據庫（CNKI）和萬方數據庫。英文檢索式：（“Ascorbic acid”or“Vitamin C”）and（“Safety”or“Adverse effect”）；中文檢索式：（“維生素C”or“抗壞血酸”）and（“安全性”or“不良反應”）。檢索時限為各數據庫建庫起至2014年8月26日。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 研究類型 檢索國內外公開發表的應用大劑量維生素C治療相關疾病的隨機對照試驗（RCT）、前瞻性研究、回顧性研究等。語種限定為中文和英文。

1.2.2 研究對象 納入研究中包含的全部患者，年齡、性別不限，基礎疾病不限。

1.2.3 干預措施 有對照組的研究中，對照組患者給予對癥常規治療，試驗組患者在此基礎上加用維生素C；無對照組的研究中，試驗組治療方案中均含有維生素C，給藥方式為靜脈注射或口服，用藥劑量＞2 g/d[4]。

1.2.4 結局指標 ①總體不良反應發生率；②腹痛發生率；③口干發生率；④頭痛發生率；⑤惡心發生率；⑥腹瀉發生率；⑦其他不良反應發生率。

1.2.5 排除標準 排除體外實驗、動物實驗、個案報道、信件、綜述、觀點性研究；未明確描述安全性或不良反應的研究；受其他藥物影響或疾病影響無法判斷安全性或不良反應歸屬的研究。

1.3 資料提取

由兩位研究者獨立檢索各數據庫，篩選文獻，若發生分歧則討論解決或交第三方協助解決。按事先設計的信息提取表提取以下信息：研究類型、樣本量、適應證、組別、不良反應癥狀與例數、藥物劑量療程等。

1.4 納入研究質量評價

1.4.1 RCT評價標準 按照Cochrane系統評價員手冊5.0.1版對文獻質量進行評分：①隨機方法是否正確；②是否實施分配隱藏；③是否采用盲法；④有無失訪或退出（如有失訪或退出，是否采用意向性分析）；⑤基線是否一致。評分結果分為A、B、C級。A級為所有質量標準均滿足者，為高質量研究；B級為任意一條質量評價標準僅部分滿足或不清楚者，為中等質量研究；C級為任意一條未滿足者，為低質量研究[6]。

1.4.2 非RCT評價標準 采用MINORS條目對文獻質量進行評價，包括：A.是否明確給出研究目的；B.納入患者的連貫性；C.預期數據的收集；D.終點指標能否恰當反映研究目的；E.終點指標評價的客觀性；F.隨訪時間是否充足；G.失訪率低于5%；H.是否估算了樣本量；I.對照組的選擇是否恰當；J.對照組是否同步；K.組間基線是否可比；L.統計分析是否恰當。每個分項為0～2分，0分表示未報道；1分表示報道了但信息不充分；2分表示報道了而且信息充分[7]。A～H項針對無對照組的研究，總分最高16分；A～L項針對有對照組的研究，總分最高24分。

1.5 統計學方法

使用R語言3.1.1版的Meta軟件包對提取數據進行合并分析。根據P值和I2評價納入研究有無異質性。當各研究間存在異質性時（P＜0.1，I2＞50%），采用隨機效應模型分析；反之，則采用固定效應模型分析。計數資料采用相對危險度（RR）及95%可信區間（CI）為分析統計量。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 資料篩選結果

最初檢索到1 557篇文獻，排除重復文獻155篇，閱讀標題、摘要排除文獻1 254篇，剩余148篇文獻。根據文獻納入與排除標準進行篩選，最終納入23篇（項）研究，合計2 069例患者。

2.2 納入研究基本信息與質量評價結果

23項研究中包含9項RCT、14項非RCT[8-30]。納入研究基本信息與質量評價結果詳見表1。

表1 納入研究基本信息與質量評價結果Tab 1 Basic information of included studies and results of quality evaluation

續表1Continued tab 1

2.3 不良反應發生情況

本研究共納入受試者2 069例，發生不良反應540例。其中軀體感覺癥狀274例，包括惡心（60例）、胃灼熱（43例）、口干（28例）、注射部位感覺異常（11例）、疲倦（9例）等；臨床發病例數225例，包括腹瀉（61例）、水腫（45例）、嘔吐（31例）、睡眠障礙（9例）、皮疹（3例）等；實驗室診斷例數20例，包括低鉀血癥（6例）、高鈉血癥（3例）、貧血（2例）等。納入研究均未發現嚴重不良反應。本文對發生率較高的5種不良反應（腹痛、口干、頭痛、惡心、腹瀉）進行Meta分析。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 總體不良反應發生率 8項研究報道了總體不良反應發生率[19-20，22-25，28-29]，各研究間有異質性（P＝0.010，I2＝61.9%），采用隨機效應模型分析，Meta分析結果見圖1。由圖1可見，試驗組患者總體不良反應發生率與對照組比較，差異無統計學意義[RR＝1.42，95%CI（0.92，2.20），P＝0.382]。

圖1 兩組患者總體不良反應發生率的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plots of Meta-analysis of incidence of adverse reactions in 2 groups

2.4.2 各項不良反應發生率 本研究對腹痛、口干、頭痛、惡心、腹瀉的發生情況進行了Meta分析，結果見表2。

表2 各項不良反應發生率的Meta分析結果Tab 2 Results of Meta-analysis of ADR rate

2.5 發表偏倚分析

通過Egger檢驗進行發表偏倚分析，結果總體不良反應發生率、頭痛發生率、腹痛發生率存在發表偏倚（P＜0.1）；惡心發生率、腹瀉發生率、口干發生率不存在發表偏倚（P＞0.1）。

2.6 敏感性分析

剔除漏斗圖中一個異常點改變效應模型來評價結果的穩定性。結果發現，腹痛、惡心、腹瀉的結論較為穩定，其他幾項指標的結論穩定性有待加強，詳見表3。

表3 敏感性分析結果Tab 3 Sensitivity analysis of outcomes

3 討論

曾有葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（Glucose-6-phosphate dehydrogenase，G6PD）缺乏患者大劑量應用維生素C后發生急性溶血[31-35]，腎功能異常患者大劑量應用維生素C后出現草酸鹽腎病（高草酸尿癥導致的泌尿系草酸鹽結石、腎臟鈣化、腎功能衰竭等的代謝性腎病）的報道[34-36]。但本次系統評價納入研究中，僅1例患者出現腎結石，其他患者并未出現急性溶血、草酸鹽腎病等嚴重不良反應。

目前，全球范圍內尤其在CAM領域（如晚期惡性腫瘤、危重癥治療等），大劑量應用維生素C已非常廣泛。在對患者潛在危險因素（如G6PD酶缺乏、腎功能異常、存在泌尿系統疾病病史等）進行篩查并排除后，大劑量應用維生素C產生的不良反應發生率較低，且多為輕度，但應注意其與其他藥物聯合應用的不良反應。另外，在非常規藥物（中藥、保健品）治療被廣泛應用的大背景下，維生素C與非常規藥物聯合應用后的不良反應亦值得關注。曾有個案報道，同時口服大劑量維生素C與苦杏仁苷的患者發生了嚴重的氰化物中毒反應[37]。因此，在今后的臨床應用中，研究者除重視受試者的臨床常規用藥外，更應關注潛在的藥物相互作用。

本次Meta分析結果顯示，試驗組患者總體不良反應發生率與對照組比較，差異無統計學意義。說明大劑量應用維生素C不會增加不良反應風險。筆者對其中發生人數、研究分布相對較多的5種不良反應進行合并分析，統計了各類不良反應的發生概率。結果發現，發生率最高的不良反應為口干，這可能與高濃度維生素C的高滲狀態相關；分布最廣泛的癥狀為腹瀉，其發生率為14%。結果提示，大劑量應用維生素C于人類疾病治療是相對安全的。

本研究的局限性包括：納入研究適應證廣泛，較難進行各亞組的Meta分析；個別研究可能存在規避不良反應發生的報道，故可能存在一定程度的發表偏倚；此外，本研究僅檢索中文、英文研究，無其他語種，可能造成語言或分布偏倚。

綜上所述，大劑量應用維生素C治療相關疾病的安全性較好。但由于缺乏大樣本RCT資料，且隨訪時間較短，故對其綜合評價仍受到限制，需要開展更多的RCT予以確證。

[1]Gonzalez MJ，Miranda-Massari JR，Mora EM，et al.Orthomolecular oncology review：ascorbic acid and cancer 25 years later[J].Integr Cancer Ther，2005，4（1）：32.

[2]Riordan N，Riordan H，Casciari JJ.Clinical and experimental experiences with intravenous vitamin C[J].J Orthomolecular Med，2000，15（201）：3.

[3]Heimer KA，Hart AM，Martin LG，et al.Examining the evidence for the use of vitamin C in the prophylaxis and treatment of the common cold[J].J Am Acad Nurse Pra-ct，2009，21（5）：295.

[4]Norman I.Dietary reference intakes for vitamin C，vitam-in E，selenium，and carotenoids[M].Washington DC：National Academies Press，2000：162.

[5]Verhamme C，de Haan RJ，Vermeulen M，et al.Oral hig-h dose ascorbic acid treatment for one year in young CMT1A patients：a randomised，double-blind，placebo-controlled phase Ⅱtrial[J].BMC Med，2009，doi：10.1186/1741-7015-7-70.

[6]Julian H，Sally G，Acquadro C，et al.Cochrane handbo-ok for systematic reviews of interventions version 5.1.0.[EB/OL].（2011-03）[2014-07].http：//www.cochrane-h-andbook.org.

[7]Slim K，Nini E，Forestier D，et al.Methodological index for non-randomized studies（minors）：development and validation of a new instrument[J].ANZ J Surg，2003，73（9）：712.

[8]Stephenson CM，Levin RD，Spector T，et al.PhaseⅠcl-inical trial to evaluate the safety，tolerability，and pharmacokinetics of high-dose intravenous ascorbic acid in patients with advanced cancer[J].Cancer Chemother Pharmacol，2013，72（1）：139.

[9]Monti DA，Mitchell E，Bazzan AJ，et al.PhaseⅠevaluation of intravenous ascorbic acid in combination with gemcitabine and erlotinib in patients with metastatic pancreatic cancer[J].PLoS One，2012，7（1）：e29794.

[10]Schencking M，Vollbracht C，Weiss G，et al.Intravenous vitamin C in the treatment of shingles：results of a multicenter prospective cohort study[J].Med Sci Monit，2012，18（4）：Cr215.

[11]Riordan HD，Casciari JJ，Gonzalez MJ，et al.A pilot clinical study of continuous intravenous ascorbate in terminal cancer patients[J].P R Health Sci J，2005，24（4）：269.

[12]Hoffer LJ，Levine M，Assouline S，et al.PhaseⅠclinical trial of i.v.ascorbic acid in advanced malignancy[J].Ann Oncol，2008，19（11）：1 969.

[13]Welsh JL，Wagner BA，van’t Erve TJ，et al.Pharmacological ascorbate with gemcitabine for the control of metastatic and node-positive pancreatic cancer（PACMAN）：results from a phaseⅠclinical trial[J].Cancer Chemother Pharmacol，2013，71（3）：765.

[14]Park CH，Kimler BF，Yi SY，et al.Depletion of L-ascorbic acid alternating with its supplementation in the treatment of patients with acute myeloid leukemia or myelodysplastic syndromes[J].Eur J Haematol，2009，83（2）：108.

[15]鄭少杰.33例大劑量維生素C靜滴治療晚期腫瘤的不良反應分析[J].河北醫學，2010，16（8）：984.

[16]Stein HB，Hasan A，Fox IH.Ascorbic acid-induced uricosuria.A consequency of megavitamin therapy[J].Ann Intern Med，1976，84（4）：385.

[17]Levine M，Conry-Cantilena C，Wang Y，et al.Vitamin C pharmacokinetics in healthy volunteers：evidence for a recommended dietary allowance[J].Proc Natl Acad Sci U S A，1996，93（8）：3 704.

[18]Vollbracht C，Schneider B，Leendert V，et al.Intravenous vitamin C administration improves quality of life in breast cancer patients during chemo-/radiotherapy and aftercare：results of a retrospective，multicentre，epidemiological cohort study in Germany[J].In Vivo，2011，25（6）：983.

[19]Toth C.Poor tolerability of high dose ascorbic acid in a population of genetically confirmed adult Charcot-Marie-Tooth 1A patients[J].Acta Neurol Scand，2009，120（2）：134.

[20]Anderson TW，Reid DB，Beaton GH.Vitamin C and the common cold：a double-blind trial[J].Can Med Assoc J，1972，107（6）：503.

[21]Schwartz AR，Togo Y，Hornick RB，et al.Evaluation of the efficacy of ascorbic acid in prophylaxis of induced rhinovirus 44 infection in man[J].J Infect Dis，1973，128（4）：500.

[22]Chen JY，Chang CY，Feng PH，et al.Plasma vitamin C is lower in postherpetic neuralgia patients and administration of vitamin C reduces spontaneous pain but not brush-evoked pain[J].Clin J Pain，2009，25（7）：562.

[23]Suh SY，Bae WK，Ahn HY，et al.Intravenous vitamin C administration reduces fatigue in office workers：a double-blind randomized controlled trial[J].Nutr J，2012，doi：10.1186/1475-2891-11-7.

[24]Fowler AA，Syed AA，Knowlson S，et al.PhaseⅠsafety trial of intravenous ascorbic acid in patients with severe sepsis[J].J Transl Med，2014，doi：10.1186/1479-5876-12-32.

[25]Moertel CG，Fleming TR，Creagan ET，et al.High-dose vitamin C versus placebo in the treatment of patients with advanced cancer who have had no prior chemotherapy：a randomized double-blind comparison[J].N Engl J Med，1985，312（3）：137.

[26]Lewis RA，McDermott MP，Herrmann DN，et al.Highdosage ascorbic acid treatment in Charcot-Marie-Tooth disease type：results of a randomized，double-mas-ked，controlled trial[J].JAMA Neurol，2013，70（8）：981.

[27]Creagan ET，Moertel CG，O’Fallon JR，et al.Failure of high-dose vitamin C（ascorbic acid）therapy to benefit patients with advanced cancer：a controlled trial[J].N Engl J Med，1979，301（13）：687.

[28]Mouly S，Mahe I，Knellwolf AL，et al.Effects of the addition of high-dose vitamin C to polyethylene glycol solution for colonic cleansing：a pilot study in healthy volunteers[J].Curr Ther Res Clin Exp，2005，66（6）：486.

[29]Micallef J，Attarian S，Dubourg O，et al.Effect of ascorbic acid in patients with Charcot-Marie-Tooth disease type1A：a multicentre，randomised，double-blind，placebo-controlled trial[J].Lancet Neurol，2009，8（12）：1 103.

[30]Brody S，Preut R，Schommer K，et al.A randomized controlled trial of high dose ascorbic acid for reduction of blood pressure，cortisol，and subjective responses to psychological stress[J].Psychopharmacology，2002，159（3）：319.

[31]Campbell GD，Steinberg MH，Bower JD.Letter：ascorbic acid-induced hemolysis in G-6-PD deficiency[J].Ann Intern Med，1975，82（6）：810.

[32]Rees DC，Kelsey H，Richards JD.Acute haemolysis induced by high dose ascorbic acid in glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency[J].BMJ，1993，306（6 881）：841.

[33]Mehta JB，Singhal SB，Mehta BC.Ascorbic-acid-induced haemolysis in G-6-PD deficiency[J].Lancet，1990，336（8 720）：944.

[34]Lawton JM，Conway LT，Crosson JT，et al.Acute oxalate nephropathy after massive ascorbic acid administration[J].Arch Intern Med，1985，145（5）：950.

[35]Wong K，Thomson C，Bailey RR，et al.Acute oxalate nephropathy after a massive intravenous dose of vitamin C[J].Aust N Z J Med，1994，24（4）：410.

[36]McAllister CJ，Scowden EB，Dewberry FL，et al.Renal failure secondary to massive infusion of vitamin C[J].Jama，1984，252（13）：1 684.

[37]Bromley J，Hughes BG，Leong DC，et al.Life-threatening interaction between complementary medicines：cyanide toxicity following ingestion of amygdalin and vitamin C[J].Ann Pharmacother，2005，39（9）：1 566.