瑞格列奈聯(lián)合二甲雙胍對(duì)比單用瑞格列奈治療2型糖尿病療效和安全性的Meta分析Δ

衛(wèi)晉菲，周 亮，王心慧，張 鑫，王明媚（解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院藥劑藥理科，北京 100048）

2型糖尿病（T2DM）主要是由于胰島β細(xì)胞缺陷和胰島素依賴(lài)性組織對(duì)胰島素生物學(xué)效應(yīng)減弱（胰島素抵抗）而導(dǎo)致的代謝異常性疾病。瑞格列奈是一種新型的非磺脲類(lèi)胰島素促泌劑，刺激胰島素釋放快速而短暫，并能減輕胰島負(fù)荷，延緩β細(xì)胞功能的衰竭。二甲雙胍主要通過(guò)改善胰島素抵抗來(lái)發(fā)揮降糖作用。近年來(lái)，雖然瑞格列奈與二甲雙胍聯(lián)用的研究越來(lái)越多，且均顯示出較好的治療效果，但各個(gè)研究較為分散，缺少循征醫(yī)學(xué)證據(jù)，參考價(jià)值有限。因此，本研究收集國(guó)內(nèi)外瑞格列奈聯(lián)合二甲雙胍對(duì)比瑞格列奈單藥治療T2DM的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），對(duì)其有效性和安全性進(jìn)行Meta分析，以為臨床治療提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類(lèi)型 國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的RCT，無(wú)論是否采用盲法；語(yǔ)種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對(duì)象 納入2型糖尿病患者，診斷均符合世界衛(wèi)生組織（WHO）或美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）的標(biāo)準(zhǔn)；年齡、性別不限。排除有嚴(yán)重肝腎功能異常患者、嚴(yán)重心腦血管并發(fā)癥患者以及妊娠、哺乳期婦女等影響結(jié)局指標(biāo)的患者。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組患者口服瑞格列奈+二甲雙胍；對(duì)照組患者僅口服瑞格列奈。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 療效指標(biāo)包括：①糖化血紅蛋白（HbAlc），②空腹血糖（FPG），③餐后2 h血糖（2 h PG）；安全性指標(biāo)包括：④低血糖反應(yīng)發(fā)生率，⑤胃腸道反應(yīng)發(fā)生率。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed（1966.10－ 2013.10）、Medline（1966.10－2013.10）、EMBase（1974.10－2013.10）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP，1989.10－2013.10）、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI，1994.10－2013.10）、Cochrane圖書(shū)館（2013年第3期）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（1988.10－2013.10）。中文檢索詞包括“瑞格列奈”“諾和龍”“二甲雙胍”“格華止”“2型糖尿病”“隨機(jī)”“對(duì)照”等；英文檢索詞包括“Repaglinide”“Metformin”“Prandin”“Type 2 diabtes”“Randomized controlled trial”等。

1.3 質(zhì)量評(píng)價(jià)與數(shù)據(jù)提取

通過(guò)閱讀文獻(xiàn)題目和摘要對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行初篩，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)；閱讀全文，對(duì)可能納入的文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)篩；制作Excel表格，對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行相關(guān)結(jié)局指標(biāo)的提取。按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0中RCT質(zhì)量評(píng)價(jià)的方法，對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，包括隨機(jī)方法、分配隱藏情況、患者和醫(yī)師實(shí)施盲法的情況、結(jié)果評(píng)價(jià)的情況、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整情況、選擇性報(bào)道、其他偏倚來(lái)源等。對(duì)納入文獻(xiàn)作出低度偏倚、高度偏倚和缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定的判斷。由兩位評(píng)價(jià)者獨(dú)立進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，如遇分歧，由第三方協(xié)助解決，直到意見(jiàn)統(tǒng)一。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Rev Man 5.2統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。連續(xù)性資料采用均數(shù)差（MD），二分類(lèi)變量采用比值比（OR），區(qū)間估計(jì)用95%CI表示。各研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定為α＝0.1。當(dāng)P≥0.1，I2＜50%時(shí)，表明各研究結(jié)果間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；當(dāng)P＜0.1，I2≥50%時(shí)，表明各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則根據(jù)異質(zhì)性來(lái)源進(jìn)行亞組分析或采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

根據(jù)檢索策略檢索出1 390篇文獻(xiàn)，去重后獲得874篇，初篩后獲得471篇，通過(guò)全文復(fù)篩排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后獲得10篇，最終納入7項(xiàng)研究[1-7]。其中，英文3項(xiàng)[1-3]，中文4項(xiàng)[4-7]。

2.2 納入研究的基本信息和質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)，最終篩選出7項(xiàng)研究，基本信息詳見(jiàn)表1。根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)納入的研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)。納入的7項(xiàng)研究均提及“隨機(jī)”，1項(xiàng)研究采用密封隨機(jī)編碼[3]，1項(xiàng)研究采用入院時(shí)間隨機(jī)[6]，其余5項(xiàng)研究的隨機(jī)方法均不清楚[1-2，4-5，7]。3項(xiàng)研究為多中心的研究[1-3]，3項(xiàng)研究對(duì)患者和醫(yī)師實(shí)施雙盲法[1-3]，2項(xiàng)研究提及分配隱藏方案[1，3]，7項(xiàng)研究結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)均完整報(bào)道[1-7]。7項(xiàng)研究中，試驗(yàn)組和對(duì)照組患者在年齡、性別等方面不存在顯著性差異，因此基線具有可比性，結(jié)果見(jiàn)表2。

表1 納入研究的基本信息Tab 1 General information of included studies

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 HbA1c 6項(xiàng)研究報(bào)道了HbA1c，合計(jì)患者770例，其中試驗(yàn)組382例，對(duì)照組388例[1-3，5-7]。各研究結(jié)果間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.01，I2＝32%），按不同人種進(jìn)行亞組分析，Meta分析結(jié)果見(jiàn)圖1。由圖1可見(jiàn)，無(wú)論是白種人還是黃種人，試驗(yàn)組在降低HbA1c水平方面顯著優(yōu)于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝－0.94，95%CI（－1.05，－0.83），P＜0.000]。

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)Tab 2 Methodological quality evaluation of included studies

圖1 兩組患者HbA1c的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of HbA1c in 2 groups

2.3.2 FPG 7項(xiàng)研究報(bào)道了FPG，合計(jì)824例患者，其中試驗(yàn)組408例，對(duì)照組416例[1-7]。各研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.21，I2＝29%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，Meta分析結(jié)果見(jiàn)圖2。由圖2可見(jiàn)，試驗(yàn)組在降低FPG水平方面顯著優(yōu)于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝－1.59，95%CI（－1.77，－1.41），P＜0.000]。

圖2 兩組患者FPG的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of FPG in 2 groups

2.3.3 2 h PG 4項(xiàng)研究報(bào)道了2 h PG，合計(jì)586例患者，其中試驗(yàn)組290例，對(duì)照組296例[3-5，7]。各研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.18，I2＝39%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，Meta分析結(jié)果見(jiàn)圖3。由圖3可見(jiàn)，試驗(yàn)組在降低2 h PG水平方面顯著優(yōu)于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝－0.93，95%CI（－1.48，－0.38），P＜0.000]。

圖3 兩組患者2 h PG的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of 2 h PG in 2 groups

2.3.4 低血糖反應(yīng)發(fā)生率 3項(xiàng)研究報(bào)道了低血糖反應(yīng)發(fā)生率，合計(jì)178例患者，其中試驗(yàn)組88例，對(duì)照組90例[1，2，5]。各研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.36，I2＝3%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，Meta分析結(jié)果見(jiàn)圖4。由圖4可見(jiàn)，試驗(yàn)組患者低血糖反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝2.40，95%CI（0.89，6.48），P＝0.08]。

圖4 兩組患者低血糖反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of hypoglycemia in 2 groups

2.3.5 胃腸道反應(yīng)發(fā)生率 3項(xiàng)研究報(bào)道了胃腸道反應(yīng)發(fā)生率，合計(jì)527例患者，其中試驗(yàn)組261例，對(duì)照組266例[1，3，5]。各研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.13，I2＝50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，Meta分析結(jié)果見(jiàn)圖5。由圖5可見(jiàn)，試驗(yàn)組患者胃腸道反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝0.77，95%CI（0.40，1.50），P＝0.44]。

圖5 兩組患者胃腸道反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of gastrointestinal discomfort in 2 groups

2.4 敏感性分析

本研究采用逐一排除研究、重新作Meta分析的方法進(jìn)行敏感性分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，納入的任意一項(xiàng)研究均沒(méi)有使Meta分析合并結(jié)果方向發(fā)生改變，提示本次Meta分析的結(jié)果穩(wěn)定。

2.5 發(fā)表偏倚分析

采用失安全系數(shù)法（Nfs）對(duì)FPG進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。當(dāng)P＝0.05或P＝0.01時(shí)，以下述公式進(jìn)行估計(jì)：Nfs0.05＝（ΣZ/1.64）2－k；Nfs0.01＝（ΣZ/2.33）2－k，其中k為納入研究（文獻(xiàn)）的個(gè)數(shù)，Z為各獨(dú)立研究的Z值；Nfs較大，表明發(fā)表偏倚的影響程度越小。通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SAS 8.1計(jì)算得Nfs0.05＝409.02，Nfs0.01＝199.10，說(shuō)明本研究結(jié)論較為可靠。

3 討論

本次Meta分析結(jié)果顯示，瑞格列奈聯(lián)合二甲雙胍較瑞格列奈單藥治療2型糖尿病的降糖作用更加顯著。瑞格列奈是餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑，既可以恢復(fù)胰島素早期分泌相以降低餐時(shí)高血糖，又可降低游離脂肪酸（FFA）[8]。二甲雙胍的主要作用機(jī)制為抑制肝糖輸出，減少胰島素抵抗，降低FPG[9]，且不增加患者的體質(zhì)量[10]。二者聯(lián)合使用可以產(chǎn)生互補(bǔ)作用，增強(qiáng)胰島素的敏感性，從而更有效地控制血糖。臨床研究證明，瑞格列奈和二甲雙胍聯(lián)用的協(xié)同作用好[11-14]。因此，隨著疾病的發(fā)展，β細(xì)胞功能減退逐漸加重時(shí)，如果單一用藥不能很好地控制血糖，則有必要考慮二者聯(lián)合使用。

在安全性方面，本次Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者發(fā)生胃腸道反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且瑞格列奈聯(lián)合二甲雙胍組的胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率（6.13%）略低于瑞格列奈單藥組（7.89%）。由于糖尿病患者本身除了藥物治療，平時(shí)也需要飲食控制，如果再有胃腸道方面的不適，會(huì)降低患者的生活質(zhì)量。因此，對(duì)于用藥后胃腸道反應(yīng)比較大的患者，可以考慮聯(lián)合用藥來(lái)緩解胃腸道方面的不適，提高生活質(zhì)量。在低血糖反應(yīng)方面，本次Meta分析結(jié)果也表明，兩組患者低血糖反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明兩藥聯(lián)用在降低血糖方面既具有協(xié)同作用，又不會(huì)增加低血糖反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。此外，有研究表明，糖尿病若不及時(shí)得到控制和治療，會(huì)引發(fā)心腦血管疾病、周?chē)窠?jīng)病變等大量并發(fā)癥[15]。1項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)9年的隨訪研究結(jié)果表明，在使用各種藥物治療糖尿病的患者中，心血管疾病死亡率＜2%的糖尿病治療藥物僅有二甲雙胍和瑞格列奈[16]。可見(jiàn)，瑞格列奈和二甲雙胍聯(lián)用，可以降低糖尿病患者心血管風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生。

異質(zhì)性分析結(jié)果表明，HbA1c指標(biāo)的各項(xiàng)研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故根據(jù)人種不同分亞組進(jìn)行Meta分析。分組后各研究間的異質(zhì)性下降到可接受的范圍內(nèi)（α＞0.1）。Meta分析結(jié)果顯示，無(wú)論人種如何，聯(lián)合用藥組降低HbA1c的效果均優(yōu)于瑞格列奈單藥組。

本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)的局限性包括：（1）符合納入標(biāo)準(zhǔn)的同類(lèi)研究較少，隨機(jī)方法大多不明確。（2）本次研究多中心的試驗(yàn)不多（2篇），且多數(shù)研究的樣本量不大（40～100例）。上述兩種情況均會(huì)導(dǎo)致選擇性偏倚的發(fā)生。因?yàn)闃颖玖吭酱螅瑯颖局翟浇咏傮w值，可比性越好，在防止選擇性偏倚方面亦越好[17]。（3）此次納入研究觀察的療程較短（8～16周），長(zhǎng)期用藥可能導(dǎo)致的肝、腎功能損害等不良反應(yīng)指標(biāo)難以被觀察到。

綜上所述，瑞格列奈聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病的療效優(yōu)于瑞格列奈，且安全性相當(dāng)。但由于納入研究數(shù)量較少、質(zhì)量一般，該結(jié)論有待大樣本、高質(zhì)量、長(zhǎng)療程的RCT進(jìn)一步驗(yàn)證。

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