疾病發病風險預測模型的應用與建立*

張 蕊鄭黎強潘國偉△

疾病發病風險預測模型的應用與建立*

張 蕊1鄭黎強2潘國偉1△

在醫學研究領域中，“預測模型”常被用來預測某種疾病未來的發病情況。具體來說就是以疾病的多病因為基礎，建立統計模型，用來預測具有某些特征的人群未來某種結局事件發生的概率。最早應用疾病風險預測模型（以下簡稱“預測模型”）的領域是弗明翰心臟病研究（Framingham heart study）［1-2］。這些模型使得多危險因素和未來心血管病的發生之間確定為一種定量關系，通過多危險因素的水平來預測某一個體未來心血管病的發病概率。本文主要以心血管病（cardiovascular disease，CVD）發病風險預測模型為例，就預測模型在醫學領域中的應用、以及如何建模進行綜述。

預測模型的應用及意義

預測模型使流行病學研究獲得的成果更好地與臨床實踐接軌，并通過高危篩檢、臨床循證指南等途徑促進疾病的三級預防，降低疾病發病率和死亡率。預測模型的應用主要體現在以下幾個方面。

1．臨床指南

預測模型很重要的一個應用是對人群疾病發病風險按照概率大小進行分層，如高危、中危和低危，對風險概率不同的群體進行有針對性、強度不同的治療。這一點可以看作是未來進行“個體化治療”邁出的第一步。因此，很多預測模型被應用到了臨床實踐指南中，如弗明翰風險評分（Fram ingham risk score，FRS）就被用在美國膽固醇教育計劃成人治療組（adult treatment panel，ATP）血脂治療指南Ⅲ［3］。我國近年也開發了適用于我國人群的10年缺血性心血管病風險（ischemic cardiovascular diseases，ICVD）預測模型［4］并應用于我國臨床血脂治療指南［5］。

2．臨床實踐

臨床醫生在臨床實踐中應用預測模型，尤其是簡易評分系統，可以快速準確地確定高危患者，進行有針對性的治療。還可以加強醫患之間的溝通和交流，使患者能夠更加明白和信任醫生采用的治療方案。此外，通過預測模型，臨床醫生能夠在診療過程中強化“綜合危險干預”的思想，避免只重視一種或幾種危險因素而使疾病無法得到更有效的醫治。

3．個體或社會

從個人角度，預測模型有助于患者更清楚地了解自己的發病風險，認識自己疾病危險等級，提高對疾病危險因素防治的認知，并建立“綜合危險干預”的防治理念，從而更好的依從藥物治療或生活方式性干預。而在社會的角度，可以通過高危人群的篩查，使有限的衛生資源得以合理化應用，降低疾病的發病率和死亡率。

4．流行病學研究

模型是流行病學病因學研究中的重要組成部分。通過建立多因素統計模型，可以在繁雜的病因鏈中找出與疾病發病相關的危險因素，并了解其對疾病發展的作用大小。通過模型還可以尋找到能預測疾病發生的標志物，為發病機制研究提供線索并指導臨床診斷和篩查。此外，還可以對人群進行高危篩查，更好地實施高危人群策略，開展三級預防。

建立模型的前提條件

首先，建立模型需要有可靠的數據（通常是代表性較好的大樣本前瞻性隊列研究），能夠較準確地預測未來某段時間內（通常為10年）疾病的發病概率。其次，研究疾病有較為公認的多種危險因素，或與疾病發病密切相關的標志物。第三，要有相關的統計學方法用于建模，評價及比較。第四，也是最重要的一點，預測模型一定要和臨床實踐聯系起來，只有那些給社會和個人帶來嚴重疾病負擔，且病因可以通過有效手段進行防治的疾病建立的預測模型才能在臨床實踐和公共衛生領域得以應用。最后，通常一種疾病分布及其危險因素作用大小可能存在性別上的差異，故男性和女性分別建立各自的模型，Framingham心血管病預測模型和我國缺血性心血管病預測模型都是如此。

此外，對于結局事件的選擇上，應注意要有明確的定義。如心血管病預測模型中，Framingham研究先后發表了多個模型，其中1998年的模型選取的終點事件包括冠心病（coronary heart disease，CHD）死亡、心肌梗死（myocardial infarction，MI）、不穩定性心絞痛和穩定性心絞痛［2］。而2008年的模型除了CHD，還包括了腦卒中、心衰和跛行在內的所有心血管病［6］，即所謂的硬終點和軟終點之分。對于危險因素的選擇要注意指標是否在臨床上廣泛應用，是否能夠進行精確測量（如飲食和運動雖然與心血管病有關，但由于不能準確測量而不能引入方程），要結合預測模型的適用范圍和臨床醫療背景來選擇。

預測模型的發展

上世紀八十年代的循證指南主要用“相對危險度”（relative risk，RR）來區分那些血壓或血脂的高危患者［7－8］。但是單純的RR值不能對疾病發病的概率進行描述。如對于一個發病率接近于0的疾病來說，即使RR為10，高危人群的發病率實際上仍然非常小。而對于一個發病率較高的常見病而言，RR即使只有1．5，這個危險因素仍然很重要。因此，需要一種能夠反映人群在未來一段時間內疾病發生絕對危險概率的評價方法。Framingham研究率先在多元回歸方程的基礎上建立了包括年齡、高血壓、高血脂和吸煙等傳統心血管病危險因素在內的心血管病發病風險預測模型［1－2，6］，并在其它隊列人群中得以驗證［8］。

之后，SCORE、PROCAM、Reynolds、QRISK等心血管病發病風險預測模型相繼發表，用以建立針對世界上不同國家和區域人群的準確性更高的模型［9-13］（表1）。我國在2006年也開發了適用于我國人群的10年缺血性心血管病發病風險預測模型，以此解決了用國外模型易高估我國人群發病率的問題［4］。這些預測模型很快應用于臨床實踐指南，用以指導臨床診療［5，14］。

表1 當前世界范圍主要的心血管病發病風險預測模型

為了進一步完善傳統預測模型對心血管病的預測能力，近年來一些新的標志物不斷被發現，如纖溶酶原激活物抑制劑-1（plasminogen-activator inhibitor type 1）、C-反應蛋白（C-reactive protein）、谷氨酰胺轉移酶（gamma glutamyl transferase）、B型利鈉肽（B-type natriuretic peptide）、尿白蛋白肌酐比（urinary albumin-tocreatinine ratio）以及頸動脈粥樣硬化等［15-17］，但比起血壓、血脂等傳統危險因素，這些新的危險因素與未來心血管發病風險之間的關聯性較弱。尋找新的有價值的標志物是未來疾病預測模型發展的趨勢，但是需要有敏感、準確的統計學方法用于評價。

預測模型的建立

一個完整的預測模型的建立需要建模及驗證兩個步驟，因此，預測模型的建立需要兩個隊列人群，一個用于建立模型，稱為來源隊列或建模隊列；一個用來對建立的模型進行驗證，稱為驗證隊列。常用于建模的統計學模型主要有兩種：Cox比例風險函數和Weibull回歸函數。

Cox回歸模型預測方程如下：

Cox預測模型中各字母代表的含義分別是：βi為Cox回歸模型中第i個危險因素的回歸系數，Xi則為個體第i個危險因素的具體值是隊列人群第i個危險因素的均值，而函數S0（t）則為t時點隊列人群的生存率（根據Kaplan-Meier法估計）。

Weibull回歸模型預測方程如下：

Weibull預測模型中各字母代表的含義分別是：βi為Weibull回歸模型中第i個危險因素的回歸系數，Xi則為個體第i個危險因素的具體值，而σ則為Weibull回歸模型的尺度參數。

這兩種回歸都適用于生存分析，不同的是Cox回歸是非參數檢驗，對數據的分布情況沒有要求，而Weibull回歸是參數檢驗，需要數據服從Weibull分布，所以若一個數據符合Weibull分布，那么采用Weibull回歸能最大限度地利用數據資源。但在實際應用中多以Cox回歸為主，如以上所提到的模型中，除了SCORE評分以外，采用的都是Cox回歸建模。根據預測方程可以計算出具有某種特征的人群在t時段某疾病的發病概率。

過去的30年中，預測模型在公共衛生領域和臨床醫學領域不斷發展，除了最初的心血管病外，癌癥、高血壓、糖尿病等其他疾病研究領域也都開始了對預測模型的探索［18-21］。疾病風險預測模型得到了越來越多的關注。相應的模型統計方法也在逐步地完善和發展，預測模型的發展將很好地推動未來臨床實踐的發展。

［1］Anderson KM，W ilson PW，Odell PM，etal．An updated coronary risk profile．A statement for health professionals．Circulation，1991，83（1）：356-362．

［2］W ilson PW，D′Agostino RB，Levy D，et al．Prediction of coronary heart disease using risk factor categories．Circulation，1998，97（18）：1837-1847．

［3］Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program（NCEP）Expert Panel on Detection，Evaluation，And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults（Adult Treatment Panel III）．JAMA，2001，285（19）：2486-2497．

［4］Wu Y，Liu X，Li X，etal．Estimation of10-year risk of fatal and nonfatal ischemic cardiovascular diseases in Chinese adults．Circulation，2006，114（21）：2217-2225．

［5］中國成人血脂異常防治指南制訂聯合委員會．中國成人血脂異常防治指南，2007：35，390-419．

［6］D′Agostino RS，Vasan RS，Pencina MJ，et al．General cardiovascular risk profile for use in primary care：the Fram ingham Heart Study．Circulation，2008，117（6）：743-753．

［7］Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection，Evaluation，and Treatmentof High Blood Cholesterol in Adults．The Expert Panel．Arch Intern Med，1988，148（1）：36-69．

［8］The 1984 Reportof the Joint National Committee on Detection，Evaluation，and Treatment of High Blood Pressure．Arch Intern Med，1984，144（5）：1045-1057．

［9］Conroy RM，Pyorala K，Fitzgerald AP，et al．Estimation of ten-year risk of fatal cardiovascular disease in Europe：the SCORE project．Eur Heart J，2003，24（11）：987-1003．

［10］Assmann G，Cullen P，Schulte H．Simple scoring scheme for calculating the risk of acute coronary events based on the 10-year follow-up of the prospective cardiovascular Munster（PROCAM）study．Circulation，2002，105（3）：310-315．

［11］Hippisley-Cox J，Coupland C，Vinogradova Y，et al．Derivation and validation of QRISK，a new cardiovascular disease risk score for the United Kingdom：prospective open cohort study．BM J，2007，335（7611）：136．

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［14］Grundy SM，Cleeman JI，Merz CN，etal．Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel IIIguidelines．Circulation，2004，110（2）：227-239．

［15］Lee DS，Evans JC，Robins SJ，et al．Gamma glutamyl transferase and metabolic syndrome，cardiovascular disease，and mortality risk：the Fram ingham Heart Study．Arterioscler Thromb Vasc Biol，2007，27（1）：127-133．

［16］Ridker PM，Buring JE，Rifai N，et al．Development and validation of improved algorithms for the assessmentof global cardiovascular risk in women：the Reynolds Risk Score．JAMA，2007，297（6）：611-619．

［17］Wang TJ，Gona P，Larson MG，etal．Multiple biomarkers for the prediction of first major cardiovascular events and death．N Engl J Med，2006，355（25）：2631-2639．

［18］Parikh NI，Pencina MJ，Wang TJ，et al．A risk score for predicting near-term incidence of hypertension：the Fram ingham Heart Study．Ann Intern Med，2008，148（2）：102-110．

［19］Gail MH，Brinton LA，Byar DP，etal．Projecting individualized probabilities of developing breast cancer forwhite femaleswho are being exam ined annually．JNatl Cancer Inst，1989，81（24）：1879-1886．

［20］Meigs JB，Shrader P，Sullivan LM，et al．Genotype score in addition to common risk factors for prediction of type 2 diabetes．N Engl J Med，2008，359（21）：2208-2219．

［21］Schnabel RB，Sullivan LM，Levy D，et al．Development of a risk score for atrial fibrillation（Fram ingham Heart Study）：a community-based cohort study．Lancet，2009，373（9665）：739-745．

（責任編輯：郭海強）

*國家自然基金項目（項目編碼：81302495）與遼寧省科技廳社會發展攻關計劃項目（項目編碼：2013225089）

1．遼寧省疾病預防控制中心慢病信息監測所（110005）

2．中國醫科大學附屬盛京醫院臨床流行病學教研室，圖書館（110004）

△通信作者：潘國偉，Email：pangw＠163．com