混合線性模型在嬰幼兒生長發育研究中的應用*

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混合線性模型在嬰幼兒生長發育研究中的應用*

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目的應用混合線性模型，分析嬰幼兒生長發育軌跡的影響因素，建立生長發育軌跡的預測模型。方法采用SAS軟件MIXED過程分析456例足月健康新生兒的生長發育資料，建立基于混合線性模型的0～12月齡嬰兒體重生長軌跡預測模型。結果0～12月齡嬰兒體重發育軌跡主要受出生體重、性別、喂養方式、母親文化程度、家庭經濟狀況的影響。擬合的混合線性模型不僅考慮了個體內和個體間變異，還可方便地加入個體效應與其他因素的交互項，更客觀地解釋各因素對嬰兒生長發育的影響。結論混合線性模型是研究嬰幼兒生長發育規律的一種有效、實用的方法。

生長發育 嬰幼兒 混合效應模型

近年來，嬰幼兒的生長速率、生長發育軌跡問題備受關注，是因其能正確判斷兒童的生長發育水平，早期發現生長發育異常，如營養不良、微量元素缺乏及超重肥胖等現象，從而可以及時采取干預措施，提高兒童生長發育水平。在兒童少年衛生工作中，為了動態地了解個體嬰幼兒的生長發育水平，研究影響嬰幼兒生長過程中的遺傳、營養、環境等因素，需觀察嬰幼兒在各時期的身高、體重、頭圍等生長發育指標。這種對同一觀察對象的某個（些）指標在不同時間點上多次的觀察或測量數據屬于縱向數據（longitudinal data）［1］。由于縱向數據是注重時間順序的重復測量資料，同一個體的重復測量值有自相關性，且隨機誤差至少包括個體間的隨機效應和個體內的重復測量誤差，因而不滿足傳統線性模型中反應變量要求的獨立性假定，增加了傳統方法分析該類數據的難度。目前，重復測量方差分析、混合線性模型、多水平模型、潛變量增長曲線模型等可用來處理此類數據［2］。基于此，本文將探討混合線性模型的原理及在嬰幼兒生長發育軌跡影響因素研究中的應用，建立兒童生長發育軌跡預測模型，為提高兒童生長發育水平，開展兒童保健工作提供理論依據。

資料與方法

1.資料來源

采用回顧性出生隊列研究的方法，在長沙市隨機抽取3個社區衛生服務中心，以2013年1月1日至2013年12月31日期間出生，且在上述社區衛生服務中心建立完整健康檔案的嬰兒及其父母為研究對象，在取得嬰兒監護人的知情同意后，將嬰兒加入回顧性出生隊列。查閱嬰兒的健康檔案及兒童保健手冊，縱向收集嬰兒出生后1月、3月、6月、8月、12月齡共5個時點的體重等生長發育指標。調查員經培訓后，使用自制的母嬰健康問卷對嬰兒家長進行調查，調查內容包括新生兒及家庭成員基本情況，嬰兒的喂養方式、輔食添加、患病情況、環境危險因素、孕期營養狀況等。

2.模型原理

混合線性模型是一般線性模型（Y＝Xβ＋ε）的延伸，它保留了傳統線性模型中反應變量Y滿足正態性的假定，而對獨立性與方差齊性不做要求，引入隨機效應部分Zγ，可表現為：

式中Y表示反應變量測量值的向量，X為固定效應設計矩陣，β為固定效應參數向量，Z為隨機效應設計矩陣，γ為隨機效應參數向量，服從均值向量為0、方差／協方差矩陣為G的正態分布，表示為γ～N（0，G）。ε為隨機誤差向量，服從均值向量為0、方差／協方差矩陣為R的正態分布，即ε～N（0，R）。假定Cov（G，R）＝0，即G與R間獨立。這時Y的方差／協方差矩陣變為：

Y的期望值為：

混合線性模型的建模過程可以在SAS軟件的PROC MIXED過程中實現［4-5］。MIXED過程默認的參數估計方法為約束最大似然法（REML），當比較隨機效應相同，固定效應不同的模型時，模型估計采用最大似然法（ML）進行參數估計。模型的應用涉及隨機效應變量的選取、協方差矩陣結構的選擇、模型選擇及擬合優度、結果的解釋等［6］，下面通過實例研究具體說明。

3.模型應用

本研究中資料的特點為：（1）嬰兒各時點的體重，即反應變量Y，是一個重復測量資料。同一個體的體重測量值之間具有相關性，且滿足正態分布。（2）具有協變量，且各測量時點為固定時點。記錄調查中可能與嬰兒體重變化有關的因素：如性別、月齡、出生時體重、喂養方式、是否經?；己粑到y疾病、家庭經濟狀況及母親受教育程度、父母的身高及體重、是否暴露于二手煙等。本研究的目的是探討影響嬰兒體重發育軌跡的相關生物學因素。將嬰兒體重測量的各時點看作是從大量時點中隨機抽取的一個樣本，就可建立以時間為隨機效應的混合線性模型。該時間變量既包括固定效應，又包括隨機效應。建立0～12月齡嬰兒生長發育軌跡的混合線性模型的步驟如下：

（1）模型的選擇

首先，對數據進行探索性分析，了解嬰兒0～12月齡的體重測量值隨時間的平均發展趨勢（average grow th trend）。本研究中，嬰兒體重的平均生長曲線表現出較明顯的非線性增長趨勢，見圖1。固定效應設定的第一步是確定時間變量月齡（month）以什么形式進入模型的固定效應部分［7］。我們可設定月齡的不同的多項式函數進行擬合，如線性、二次方和三次方的曲線生長模式。在確定基本生長曲線之后，將分析其他協變量對生長曲線的影響，如性別、出生時體重、喂養方式、患病、家庭經濟狀況及母親受教育程度、父母的身高及體重等。隨機效應主要考慮個體內的測量誤差和個體間隨機效應兩方面因素，隨機效應部分的設定也分為兩步：①要考慮決定嬰兒生長軌跡的月齡變量（月齡的一次項、二次項等）在不同嬰兒間的隨機變化。②選擇最佳的模型方差／協方差結構。此外，確定統計模型還要考慮研究因素間的交互作用。在嬰兒的生長發育模型研究中，如可考慮時間與性別、時間與喂養方式、時間與家庭經濟狀況之間的交互作用。

圖1 0～12月齡嬰兒體重測量值的平均發展軌跡

（2）協方差結構的選擇

在混合線性模型中，結果變量Y的方差是通過R（殘差方差／協方差）矩陣和G（隨機效應的方差／協方差）矩陣分析的。對于嬰兒生長發育的縱向資料，當我們把回歸系數的隨機變異納入模型時，此時擬合隨機效應間的協方差矩陣G的結構［8］，同時假定殘差方差／協方差矩陣R＝σ2I，即假設殘差相互獨立，且殘差方差相等。G矩陣結構的確定，有多種方差／協方差結構供選擇，但多數情況下使用考慮無結構型（UN）［5］。

（3）擬合預測模型

①因素納入。在無結構型（UN）方差／協方差結構下，把各協變量納入模型分析。本資料可以看成是一個兩水平的資料。反應變量Y為出生后5個時點的體重測量值，以連續變量納入模型。月齡（month）對應每一時點的體重測量值，是第一水平的協變量。嬰兒性別、出生體重、4個月內的喂養方式、患呼吸系統疾病、分娩方式、母親受教育程度、家庭經濟狀況、暴露于二手煙等分類變量和父母的身高及體重等連續性變量，為第二水平的協變量。②篩選因素。模型只納入有統計學意義的變量，而患呼吸系統疾病、分娩方式、父母的身高及體重、暴露于二手煙，這些變量無顯著統計學意義，應從模型中剔除。③交互作用?？紤]到嬰兒性別、4個月內的喂養模式、家庭經濟狀況與時間可能存在交互效應，在模型中引入三個二次項：嬰兒性別與時間的交互項、4月齡嬰兒喂養模式與時間的交互項、家庭經濟狀況與時間的交互項，其中家庭經濟狀況與時間的交互項無統計學意義，故從模型中剔除，得到最終的擬合模型。

結 果

1.數據基本情況

共收集456例嬰兒0～12月齡的生長發育資料，其中男嬰224例，女嬰232例。男女嬰兒體重隨月齡增大而增長，其均值及標準差見表1，同一月齡男嬰的平均體重高于女生，且標準差均隨月齡的增加而增大。

表1 456名健康嬰兒0～12月齡體重測量值（均值±標準差）

2.嬰兒體重測量值隨時間的變化趨勢

分別設定時間變量月齡的線性、二次方、三次方、四次方多項式函數模型，且不限制模型殘差的方差／協方差結構。各模型擬合的統計量信息見表2，其中以三次方模型的擬合效果最好（-2Log Likelihood、AIC及BIC在所有模型中越小越好）。四次方和二次方模型擬合效果次之，且擬合效果相對于線性時間趨勢模型有顯著改善。由于月齡的三次方系數很小，且三次方模型擬合信息與二次方模型差別不大，實際應用中為簡化模型，這里考慮使用二次方的曲線模型作為擬合嬰兒的生長發育軌跡的基礎模型。

表2 各種模型的擬合優度信息量（最大似然估計法）

3.模型擬合結果

采用默認的最大似然估計法（ML）估計參數，經過2次迭代后收斂，模型擬合的統計量顯示：-2Log Likelihood＝1140.4，AIC＝1180.4，BIC＝1239.6，為最佳擬合模型。選擇的UN結構有3個隨機效應，分別為隨機截距的方差估計值：UN（1，1）＝0.0831（P＜0.0003），表示體重測量值的初始水平在各嬰兒之間有顯著差異；月齡的隨機斜率的方差估計值：UN（2，2）＝0.0078（P＜0.0080），表示體重測量值隨月齡的變化率在各嬰兒間也是顯著不同的；隨機截距和斜率間的協方差估計值：UN（2，1）＝0.0042（P＜0.0001），表示嬰兒的初始體重值越大，其體重隨時間的變化率也越大。殘差的方差估計值為0.1883（P＜0.0001），說明在模型設定了隨機截距和斜率后，仍存在顯著的個體內變異，見表3。

表3 協方差參數估計值

模型的固定效應參數估計值見表4。由表4可知，0～12月齡嬰兒體重測量值主要受出生體重、性別、喂養方式、母親文化程度、家庭經濟狀況的影響。性別對嬰兒體重的影響顯著，且存在和時間的交互作用，出生時男嬰的平均體重比女嬰重0.1430kg，3月齡時男嬰的平均體重比女嬰重0.1430＋3×0.0484＝0.2882kg，12月齡時男嬰的平均體重比女嬰重0.1430＋12×0.0484＝0.7238kg。4月齡純母乳喂養的嬰兒與混合喂養的嬰兒比較，其體重均值存在顯著差異，在4月齡時，純母乳喂養的嬰兒平均體重值高于混合喂養嬰兒0.1825-4×0.0225＝0.0925kg，隨嬰兒月齡的增長，純母乳喂養嬰兒的體重均值較混合喂養嬰兒逐漸降低，9月齡后混合喂養嬰兒體重均值逐漸高于純母乳喂養嬰兒。母親受教育程度為碩士及以上的嬰兒，其平均體重值比母親受教育程度為高中／中專及以下的嬰兒高0.1193kg。家庭人均月收入在10 000元以上的嬰兒，其平均體重值比家庭人均月收入在2000元以下的嬰兒高0.3322kg。

表4 固定效應的參數估計值及假設檢驗結果

4.預測模型

擬合的混合線性模型可作為0～12月齡嬰兒體重發育軌跡的預測模型，簡單表示為：體重值（Y）＝截距項（β0）＋β1×月齡＋β2×月齡平方＋β3×出生時體重＋β4×性別＋β5×4月齡喂養模式＋β6×母親受教育程度＋β7×家庭經濟狀況＋β8×月齡×性別＋β9×月齡×4月齡喂養模式＋ε，ε為個體變異。

討 論

嬰兒期的生長發育狀況直接或間接地影響著兒童期、青春期乃至成年后體格的繼續發育，因此，關注個體嬰幼兒的生長發育速率和軌跡有重要意義。體重是嬰幼兒早期發育的重要監測指標之一，以往研究嬰幼兒生長發育影響因素時，多采用某一時點的體重值或兩次測量的體重增長值作為因變量，而沒有連續地、動態地分析體重值變化的影響因素。本研究采用縱向研究的方法收集0～12月齡嬰兒的生長軌跡數據，利用混合線性模型來探討生長發育的影響因素。

本研究采用月齡計算時間變量，因而與時間有關的參數估計值較小，但仍有統計學意義。0～12月齡嬰兒的體重發育呈二次曲線增長模式，與施家有等［9］擬合的0～12月齡嬰兒體重呈對數曲線方程走勢大致相同，揭示了隨月齡增大嬰兒增長速率減慢的規律。嬰兒的生長發育水平受多方面因素的影響。性別對嬰兒體重增長的影響是遺傳因素影響生長速率的表現之一［10］，隨月齡增大男嬰的生長速率較女嬰有增高的趨勢，Hosseini等的研究表明男嬰從出生到2歲的體重均值高于女嬰［11］。本研究中純母乳喂養兒在9月齡前的體重均值高于混合喂養兒，之后混合喂養兒的體重均值更高，提示純母乳喂養嬰兒早期生長速率較快，與武漢市0～2歲兒童的體重指數預測模型的研究結論相似［12］，可能是因為早期純母乳喂養為嬰兒的發育提供了優質蛋白、微量元素及免疫球蛋白等。此外，家庭的經濟狀況不好和母親文化程度較低會限制嬰兒生長速率的增加，影響生長軌跡曲線的增長。有研究表明，家庭的經濟狀況和母親的文化程度可通過生活方式、居住條件、喂養行為、父母性格及對子女的態度等，直接或間接影響嬰幼兒的生長發育［13-14］。由于不同地區經濟、文化的差異可導致嬰幼兒生長模式的不同，建立適合長沙市社區0～12月齡嬰兒生長發育預測模型，并確定各因素對生長發育的影響隨月齡的變化趨勢，對開展兒童的生長發育監測，提高兒童生長發育水平有深遠意義。本研究擬合的預測模型還需在實際工作中進一步驗證和完善。

在嬰兒體重的縱向測量數據中，同一個體不同時點的測量值存在相關性，且重復測量值的方差會隨時間而變化，增加了傳統方法分析的難度。本文通過運用混合線性模型對G和R矩陣擬合合適的方差／協方差結構，解決了該難點。由于混合線性模型不僅能定量地分析嬰兒生長發育的影響因素，包括固定效應參數、個體間隨機效應和個體內的測量誤差；還可以方便地加入解釋變量和因素之間的交互效應，更客觀地分析研究問題，因而能廣泛應用于生長發育資料及其他重復測量資料。

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（責任編輯：郭海強）

Application of Linear Mixed Model in Researches of Infant Grow th

Zhang Li，Huang Li，Xiong Changhui，et al（School of Public Health，Central South University（410078），Changsha）

ObjectiveTo investigate determinants and establish a prediction model of infant grow th trajectory based on linear mixed model.MethodsWe used the MIXED procedure of SAS software to analyze the grow th data of456 cases of fulltime healthy newborns，and to establish a prediction model of weight grow th trajectory of infants from birth until 12 months of age.ResultsBirth weight，gender，feeding mode，maternal education，and family economic status had a significant effect on weight grow th trajectory of infants from birth until12months of age.The linear mixed model fitting not only considered the variations within and between individuals，but also added the interactions between the individual effects and other factors easily，which could explain the impact of various factors on infant growth more objectively.ConclusionThe linear mixed model is an effective and practical method to study the rule of grow th and development of infants.

Grow th；Infants；Linear mixed model

*：國家自然科學基金資助（81373101）

1.中南大學公共衛生學院流行病與衛生統計學教研室（410078）

2.長沙市四方坪街道社區衛生服務中心

3.長沙市新河街道社區衛生服務中心

4.長沙市東風路街道社區衛生服務中心

△通信作者：顏艷，E-mail：yanyan＠csu.edu.cn