白細胞介素27對哮喘免疫調控及治療的研究進展

何燕超(綜述)，揭志軍(審校)

(1. 皖南醫學院，安徽 蕪湖 241000； 2.復旦大學附屬上海市第五人民醫院呼吸內科，上海 200240)

白細胞介素27對哮喘免疫調控及治療的研究進展

何燕超1△(綜述)，揭志軍1,2※(審校)

(1. 皖南醫學院，安徽 蕪湖 241000； 2.復旦大學附屬上海市第五人民醫院呼吸內科，上海 200240)

摘要T細胞及其效應性細胞因子在支氣管哮喘的病理生理機制中起重要作用。近十余年的研究結果顯示，白細胞介素27(IL-27)不僅可以促進Th1細胞免疫反應、抑制Th2細胞和Th17細胞免疫反應，還可以促進T細胞分泌IL-10進而起到抑制炎癥的作用，并且它還參與了調節性T細胞的分化，提示IL-27可能在哮喘的病理生理機制中扮演著重要角色。

關鍵詞：哮喘；白細胞介素27；免疫

白細胞介素(interleukin,IL)27是Pflanz等[1]在2002年發現的一種新型的IL-6/IL-12家族細胞因子。它作用于各類細胞，在天然免疫和適應性免疫反應中發揮廣泛性作用。近十年來，關于IL-27對輔助性T細胞(T help cell，Th細胞)調節作用的研究取得了突破性的進展。支氣管哮喘是一種以Th細胞反應為主多種細胞參與的慢性炎癥性疾病。目前，全球約有3億哮喘患者，我國有3000多萬哮喘患者，支氣管哮喘的研究一直是關注的熱點[2]。IL-27對Th細胞的調節作用預示著它可能在哮喘中也有重要作用。因此，IL-27在哮喘中的作用也越來越得到關注。現就近年來關于IL-27與哮喘的相關免疫機制予以綜述，為解釋哮喘的病理生理機制和治療提供新思路。

1IL-27簡介

1.1IL-27的來源IL-27是由EB病毒誘導基因3(Epstein-Barr virus-induced gene 3,EBi3)和p28(IL-12的p35亞基相關多肽)構成的異質二聚體。IL-27受體(IL-27R)是由WSX-1(T細胞細胞因子受體)和gp130(IL-6的信號轉導鏈)兩個亞基組成。盡管Ebi3亞基和IL-27Rα分別早在1996年和1998年已經被發現，但是完整的IL-27和IL-27R結構相繼公布于2002年和2004年[1，3]。

1.2IL-27的功能IL-27p28和EBi3可以以二聚體的形式發揮其功能，也可以以其他形式表現出各自的生物學效應[3]。如EBi3能和IL-12p35組成新的IL-35，IL-27p28能和細胞因子樣因子1以二聚體的方式發揮生物學效應[4-5]。IL-27R 在機體多種細胞中表達，主要分布在外周淋巴細胞、胸腺、脾臟和淋巴結中[6]。這些都為IL-27廣泛的生物學功能奠定了基礎。

2IL-27與支氣管哮喘的免疫調控

IL-27可以結合Th細胞上的IL-27R激活JAK-STAT通路調節T細胞的分化[7]。既往研究認為，Th1/Th2細胞比例失衡，即Th2細胞優勢表達是哮喘發病的基礎，近年來的研究顯示哮喘發病不僅是Th2細胞優勢表達所致，Th17細胞和調節性T細胞(regulatory T cells,Treg細胞)的異常表達在哮喘發病中也有重要作用[8]。因此，IL-27在哮喘的發病中可能扮演著重要角色。

2.1IL-27與Th1細胞大量的研究發現，IL-27參與Th1細胞的分化過程。Takeda等[9]發現，重組鼠IL-27蛋白可以體外誘導小鼠Th1細胞分化，而敲除小鼠的IL-27R亞基WSX-1后，Th1細胞表達會降低。Owaki等[10]作了進一步研究，發現重組鼠IL-27蛋白體外可以誘導小鼠Th細胞高表達細胞間黏附分子1，隨之作用于淋巴細胞相關抗原1進一步激活下游STAT-1通路，促進Th1細胞分化。隨后他們發現，即使中和IL-12，IL-27仍然能誘導Th1分化，只是誘導Th1分化的作用相對減弱。Villegas-Mendez等[11]的研究發現，一方面，IL-27可以直接上調小鼠Th細胞的轉錄因子T-bet，從而促進Th1細胞分化，分泌干擾素γ(interferon γ，IFN-γ)；另一方面，IL-27可以上調小鼠Th細胞的IL-12受體β2亞單位(IL-12Rβ2)的表達，激活經典途徑。在IL-12和IFN-γ的共同作用下，Th細胞的STAT-1/STAT-4通路被激活，向Th1細胞分化。

這些研究證明，IL-27對Th1細胞分化起到類似“閘門”的作用。在Th1細胞分化早期，IL-27可以誘導Th1細胞的轉錄因子T-bet上調激活STAT-1通路，誘導Th1細胞分化并分泌特異性細胞因子IFN-γ。同時，IL-27會上調Th細胞IL-12Rβ2的表達，提高Th細胞對IL-12的反應性，在IL-12和IFN-γ的共同作用下，促使Th1細胞分化，并維持其功能。

2.3IL-27與Th17細胞Th17細胞是近年來發現的一種新型Th細胞，其特異性細胞因子IL-17A在哮喘的炎癥反應中有重要作用。有研究報道顯示，IL-17A與重癥哮喘、激素抵抗型哮喘密切相關[13]。Diveu等[14]發現，IL-27可以直接抑制Th17細胞的分化。在體外實驗中，他們發現重組IL-27蛋白刺激小鼠Th17細胞可以抑制轉錄因子孤兒核樣受體γt的表達。隨后，他們敲除小鼠了STAT-1通路并用同樣的方法體外刺激Th17細胞，發現重組IL-27蛋白并不能抑制孤兒核樣受體γt的表達。在小鼠實驗中發現[15]，敲除IL-27p28的小鼠誘導腦脊髓炎模型后，Th17細胞及其細胞因子IL-17A表達較野生型小鼠明顯增高，炎癥也明顯加重。這些研究證明，IL-27可以激活STAT-1通路抑制孤兒核樣受體γt的表達進而直接抑制Th17的分化。

2.4IL-27與Treg細胞Treg細胞已經被證明可以抑制Th2細胞的分化，抑制哮喘引起的呼吸道嗜酸粒細胞浸潤，在哮喘中起到保護作用[16]。IL-27與Treg細胞的關系可能在哮喘的發病中有重要作用。

目前，IL-27對Treg細胞的作用還有爭議。一些研究證明，IL-27可以促進Treg細胞的分化。Neufert等[17]發現，IL-27和轉化生長因子β可以誘導T細胞產生IL-10促進Treg細胞的分化，但是阻斷STAT-1通路后Treg細胞的分化作用消失。Hall等[18]還發現，IL-27和IFN-γ可以誘導Treg細胞表達趨化因子受體3，分泌IL-10起到抗炎的作用。而另一些研究卻證明，IL-27會抑制Treg細胞的分化。Huber等[19]發現，IL-27 可以通過STAT-3通路抑制IL-2的表達從而抑制Treg細胞的分化。Wojno等[20]也發現，過表達IL-27的銀屑病小鼠缺乏Foxp3+細胞。Cox等[21]發現，在結腸炎的模型中敲除小鼠的IL-27Rα后，Treg細胞表達明顯增高并且炎癥得到改善。這些迥異的結論可能與不同亞型的Treg細胞功能差異有關，還需要更多實驗去探索IL-27對各亞型Treg細胞的作用。

3IL-27與支氣管哮喘的治療

Miyazaki等[28]敲除哮喘模型小鼠的WSX(IL-27受體α)后發現，呼吸道反應、呼吸道炎癥、IgE特異性抗體以及Th2特異性細胞因子IL-13都明顯升高。隨后，Fujita等[29]在用重組鼠IL-27蛋白干預小鼠哮喘上取得了理想的結果，他們用重組鼠IL-27蛋白經呼吸道給予哮喘小鼠后發現，小鼠肺淋巴結Th2細胞相關因子IL-5、IL-13較未處理的哮喘組明顯降低，呼吸道炎癥也明顯減輕。并且聯合給予重組鼠IL-27和IFN-γ蛋白后可以更進一步減輕哮喘小鼠呼吸道炎癥。

陳杰等[30-31]在人的外周血單個核細胞實驗中也取得了初步結果，他們使用重組人IL-27蛋白刺激哮喘患兒外周血單個核細胞發現IFN-γ表達升高，IL-4表達降低。后來，他們又檢測到在哮喘患者體內IL-27和IFN-γ的表達水平降低，并發現IL-27的表達和IL-33呈負相關。這些研究表明，重組IL-27蛋白可能是治療哮喘的新方法。

4小結

IL-27可以促進早期Th1細胞的分化,抑制Th2和Th17的分化。IL-27也可以促進T細胞分泌IL-10增強抗炎作用，并調節Treg細胞的分化。IL-27對Th細胞廣泛的調節作用預示著它可以在多個方面干預哮喘的炎癥反應，重組IL-27蛋白治療哮喘有非常好的前景。但是，臨床的應用還有一些問題有待解決，Chen等[32]發現血清IL-4水平高的哮喘患者，Th2細胞分化受IL-27抑制并不明顯，隨后發現這可能與IL-4誘導Th細胞表達抑制性細胞信號基因3和抑制STAT-1磷酸化有關。至于重組IL-27蛋白是否能作為治療哮喘的新藥，適合何種類型的哮喘，尚有待深入研究。

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Research Progress on the Role of Interlukin-27 in Asthma Immunity Regulationa and Treatment

HEYan-chao1,JIEZhi-jun1,2.

(1.WannanMedicalCollege,Wuhu241000,China; 2.DepartmentofRespiratoryMedicine,theFifthPeople′sHospitalofShanghai,FudanUniversity,Shanghai200240,China)

Abstract：CD4+T subsets and the relevant cytokines play critical roles in the pathophysiological mechanisms of asthma.The researches in recent ten years showed that interleukin (IL)-27 could not only enhance Th1 immune response,but also inhibit Th2 and Th17 immune responses,thus preventing inflammation by stimulating CD4+T cells to secrete IL-10,and influencing the differentiation of regulatory T cells.These results indicated that IL-27 might also have a significant effect on the pathogenesis of asthma.

Key words:Asthma; Interleukin-27; Immune

收稿日期：2015-01-04修回日期：2015-06-11編輯：伊姍

基金項目：國家自然科學基金(81370131)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.23.003

中圖分類號：R593

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)23-4230-04