川崎病病因及其發病機制研究進展

郭紅梅(綜述)，韓彥彥(審校)

(天津市黃河醫院兒科，天津 300110)

川崎病病因及其發病機制研究進展

郭紅梅△(綜述)，韓彥彥※(審校)

(天津市黃河醫院兒科，天津 300110)

摘要：川崎病屬于急性發熱性出疹性疾病，該病的主要病變為全身血管炎，好發于5 歲以下嬰幼兒，心血管系統損害是最嚴重的并發癥，可以形成冠狀動脈瘤及冠狀動脈擴張，近年來該病的發病率呈上升趨勢，已經成為小兒后天獲得性心臟病的主要病因。然而,川崎病的發病機制及病因目前仍沒有明確的定論，很多學者的研究結果認為該疾病與多種細菌、病毒感染有關，發病機制與免疫系統的異常活化、細胞因子及炎性介質、血管內皮功能紊亂等有關。

關鍵詞：川崎病;病因;發病機制

川崎病又稱皮膚黏膜淋巴結綜合征，于1967年由日本川崎富首次報道，屬于自限性、急性全身血管炎，該病常見于年齡不超過5歲的嬰幼兒。川崎病的臨床特征主要有頸部非化膿性淋巴結腫大、口腔黏膜病變、球結膜充血、長時間發熱、多形性皮疹、手足硬性腫脹伴指尖脫屑。心血管系統損害是川崎病最嚴重的并發癥，可以形成冠狀動脈瘤及冠狀動脈擴張。相關研究顯示，川崎病患兒沒有及時接受治療進而發展成冠狀動脈瘤的發生率為15%~25%[1]。在發達國家或地區，最為常見的嬰幼兒獲得性心臟病為風濕熱，但近年來隨著川崎病發病率的上升，川崎病已成為嬰幼兒最為常見的導致獲得性心臟病的原因之一，同時亦有流行病學研究發現，川崎病同樣有可能成為成年人缺血性心臟病的威脅[1]。此外，國外亦有研究表明，川崎病也是小兒發生過敏性疾病的重要危險因素之一[2]。而且，在許多國家隨著川崎病診斷水平的提高，其發病率呈明顯上升趨勢。川崎病病因與發病機制目前尚不十分清楚，現就近年來有關川崎病病因與發病機制的國內外研究進展予以綜述。

1感染學說

川崎病的臨床表現和流行病學特征提示該病與感染有關。川崎病患兒的臨床表現是頸部淋巴結腫大、多形性皮疹、口腔黏膜病變、球結膜充血、發熱，特點是復發率低、自限性低，這些特點和表現與感染性疾病的特點和表現基本相符。實驗室檢查川崎病患兒周圍血白細胞數及中性粒細胞百分率升高、血小板計數增加、血C反應蛋白升高、紅細胞沉降率增快，檢查結果也與急性感染性疾病的實驗室特點相符；川崎病的年齡分布，流行季節性，明顯的流行病學，流行期內區域性波狀傳播均說明該病屬于兒童期感染相關性疾病。相關報告顯示，和川崎病發病有關的微生物超過10種[3]，分別是輪狀病毒、麻疹病毒、人類免疫缺陷病毒、副流感病毒、皰疹病毒、EB病毒、腺病毒、A組溶血性鏈球菌、金黃色葡萄球菌、支原體與衣原體、真菌等。Suenaga等[4]通過對川崎病患兒的大便標本聚合酶鏈反應檢測，檢測結果是大便中的中毒性休克綜合征毒素1、鏈球菌發熱性外毒素(streptococcal pyrogenic exotoxin,SPE)-J、SPE-C、SPE-G、SPE-A檢出率均高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，充分說明川崎病的病因同鏈球菌感染和金黃色葡萄球菌有很大的聯系。Turkay等[5]報道川崎病患兒合并水痘帶狀皰疹病毒和EB病毒感染，充分說明川崎病同水痘帶狀皰疹病毒和EB病毒感染也有很大的聯系。Blankier等[6]無意中在川崎病患兒鼻咽部分泌物中找出人類博卡病毒的DNA。然而也有研究認為，耶爾森菌與川崎病之間亦存在著一定的聯系，與此同時發現血清抗耶爾森菌滴度水平、并發冠狀動脈損害均與川崎病的發病有一定的聯系[7]。李瑞燕等[8]的觀點是，衣原體、支原體、人類微小病毒B19、A組鏈球菌、金黃色葡萄球菌與川崎病的發病有一定的聯系，與川崎病的發病沒有任何關系的是人類冠狀病毒NL-63。這些研究均支持可川崎病的病因可能與感染因素關，但病原體無特異性。

2超抗原學說

川崎病的細菌超抗原致病學說是Leung等[9]研究者提出的。超抗原的特點是：選擇性識別T 淋巴細胞抗原受體β鏈V 區、超強激活T 淋巴細胞、激活多克隆B 淋巴細胞和T 淋巴細胞結合沒有任何組織相容性分子限制。B細胞克隆的啟動，會使抗血管內皮細胞抗體的數量越來越多，從而造成血管壁的免疫受損。大多數研究者的觀點是，外源性抗原是造成川崎病的抗原，主要有中毒性休克綜合征毒素、A 組鏈球菌致熱外毒素A～C、金黃色葡萄球菌腸毒素A～C，川崎病是由具有遺傳易患性個體感染病原體而引起發病的[10]。研究發現，超抗原使能夠使T淋巴細胞無限增殖，同時使得T淋巴細胞受體Vβ82+序列、T淋巴細胞受體Vβ2+序列無限增殖[11]。然而在恢復期T淋巴細胞受體Vβ82+序列、T淋巴細胞受體Vβ2+序列則雙雙下降。由此可見，超抗原造成的T 淋巴細胞功能紊亂是引起川崎病的重要原因。引起川崎病的超抗原的特征病變，也就是所說的多系統累及，即使已經進入血液的超抗原，也不能在川崎病患兒身上檢測出來，因此，有人認為川崎病炎癥反應不是由單因素造成的，而是遺傳易患群體中的多種病原微生物引起的免疫反應[12]。

3免疫細胞異常活化機制

4細胞因子及炎性介質的作用

川崎病急性期，外周異常活化的單核細胞、B淋巴細胞、T淋巴細胞釋放大量的可溶性黏附分子P2選擇素、血小板源生長因子、超氧自由基、一氧化氮、內皮素、干擾素γ、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、IL-17、IL-10、IL-6、IL-4、IL-1炎性介質和細胞因子。這些炎性介質和細胞因子能夠促使B淋巴細胞分化、增殖為漿細胞，從而升高了IgM、IgG、IgE、IgA含量；另外還可直接對血管內皮細胞造成損傷，將血管屏障作用破壞，血管內皮細胞受損后變成新的抗原，從而刺激B淋巴細胞，使得B淋巴細胞產生一系列自身抗體，進一步損害血管內皮細胞，與此同時能夠刺激T淋巴細胞的有絲分裂，使得T淋巴細胞從G1期到S期的過渡，引起那些具有相同抗原特異性的細胞增殖，增強了特定抗原的免疫應答反應，進一步損傷機體的免疫[19]。Okada等[20]認為，川崎病急性期細胞因子IL-6增高，抑制外周血淋巴細胞p53基因表達，延遲了淋巴細胞凋亡，導致免疫活化過度而引起血管損傷。Sakata等[21]認為，細胞因子IL-6、IL-1β、TNF-α可以促進干擾素γ抑制基質金屬蛋白9(matrix metalloprotein-9, MMP-9)、血管內皮細胞MMP-9的表達，從而改變了MMP-9與金屬蛋白酶組織抑制劑1(tissue inhibitor of metalloproteinase 1,TIMP-1)的比值，因此對冠狀動脈血管壁重構過程造成了很大的影響。孫飛等[22]認為，細胞因子IL-10在川崎病發展中起保護作用。此外，急性期TNF-α水平顯著增高，對血管內皮細胞造成直接的損害，從而破壞了血管屏障作用，誘導血管內皮細胞表達單核細胞炎性因子、內皮細胞選擇素、細胞間黏附分子1、血管細胞間黏附分子，促使血小板、淋巴細胞、血液中活化的單核細胞聚集在受損的血管表面，通過血管內皮間隙向血管壁組織和內皮下組織游走，進而引起血管壁進一步的免疫損傷。

5血管內皮功能紊亂

川崎病患兒的血液高凝狀態和血管內皮功能紊亂較明顯，這些狀態與冠狀動脈瘤、冠狀動脈擴張等冠狀動脈損害有關，當炎性介質刺激血管內皮細胞，血管內皮細胞功能出現障礙，具有促凝集作用，增強了白細胞黏附作用，并參與血管炎的形成過程。研究發現,川崎病急性期內皮細胞增生、移行及炎性細胞因子產生增多與導致全身性的血管損害有關[23]。另外，在川崎病冠狀動脈損傷過程中血管內皮細胞抗體起重要作用，其中IgM-血管內皮細胞抗體能夠引起內皮細胞間黏附分子1 表達增加，并引起白細胞黏附于血管內皮，引起血管損傷[24]。

6MMP-9

對于川崎病冠狀動脈受損的發病機制，學者們尚未有統一的定論。但是，多數學者均判斷血管基質代謝紊亂是造成川崎病冠狀動脈受損的重要原因。 MMPs屬于鋅鈣離子依賴性內源性蛋白水解酶，輔助因子是Zn2+，Zn2+始終參與結締組織的降解，并且重建炎癥反應，阻止缺氧缺血的進一步損傷和腫瘤擴散，在組織重構中起重要的作用。對川崎病患兒血清進行研究得出[25]：急性期川崎病患兒血清中MMP-9明顯升高，因此MMP-9與TIMP-1的比值也明顯升高。患兒如果合并冠狀動脈病變，那么比值的變化更為明顯，并且與冠狀動脈損害程度呈正相關；恢復期沒有合并冠狀動脈病變的川崎病患兒，血清中的MMP-9明顯降低，MMP-9與TIMP-1的比值也明顯降低，甚至可以降低到正常水平。相對于急性期來說，恢復期合并冠狀動脈病變的川崎病患兒的MMP-9/TIMP-1的比值也有一定的降低，并不十分明顯，但是比對照組高。由此可見，MMP-9與TIMP-1比值、MMP-9水平能顯示川崎病冠狀動脈病變的嚴重程度。張志玲[26]發現，MMP-3、MMP-9 與TIMP-1 均參與了川崎病冠狀動脈病變的病理生理過程，對早期診斷冠狀動脈病變有提示作用，MMP-9與TIMP-1的比值、MMP-3與TIMP-1的比值可以作為冠狀動脈炎癥病變嚴重程度的判斷標準。Nao等[27]通過血管緊張素轉換酶抑制劑的應用，阻止了MMP-9 的活化，引起阻止了冠狀動脈瘤的形成，充分說明在合并冠狀動脈病變的川崎病患兒中，MMP-9起著非常重要的作用。

7結語

近年來，國內外對川崎病的研究取得了一定的進展，但其病因和發病機制目前尚未完全明了。川崎病極有可能是易患者體內被多種微生物損傷，促使B細胞及T細胞參與的免疫激活，從而出現瀑布樣效應，最后引起全身炎癥反應。隨著免疫學和分子生物學的不斷進步，川崎病的發病機制和病因最終將會被人類揭開,并找到更加快捷、有效的治療方法。

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Research Progress in Etiology and Pathogenesis of Kawasaki disease

GUOHong-mei,HANYan-yan.

(DepartmentofPediatrics,TianjinHuangheHospital,Tianjin300110,China)

Abstract:Kawasaki disease is an acute febrile rash disease of systemic vasculitis with predilection in infants and young children under 5 years of age.Its serious complication is cardiovascular system damage,such as coronary artery dilation and coronary aneurysm.The incidence of the disease is on the rise in recent years,and has become the main cause of pediatric acquired heart disease.But its etiology and pathogenesis is still not very clear,though a variety of studies found it to be associated with a variety of bacteria,virus infection,the pathogenesis is related to the abnormal activation of the immune system,cytokines and inflammatory medium,and vascular endothelial dysfunction.

Key words:Kawasaki disease; Etiology; Pathogenesis

收稿日期：2014-11-03修回日期：2015-07-30編輯：薛惠文

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.23.013

中圖分類號：R725.4

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)23-4260-04