Ezrin蛋白在腫瘤中的研究進展

于興燕(綜述)，于東紅(審校)

(蚌埠醫學院第一附屬醫院臨床病理科 蚌埠醫學院病理學教研室，安微 蚌埠 233004)

Ezrin蛋白在腫瘤中的研究進展

于興燕△(綜述)，于東紅※(審校)

(蚌埠醫學院第一附屬醫院臨床病理科 蚌埠醫學院病理學教研室，安微 蚌埠 233004)

摘要：腫瘤細胞的轉移是一個復雜的過程，其中包括多種細胞因子的參與及多個信號轉導通路的改變。Ezrin蛋白是ERM(根蛋白、膜突蛋白、埃茲蛋白)蛋白家族中非常重要的一員，是細胞維持其形狀、運動、極性及其信號轉導所不可缺少的一種蛋白。研究發現，Ezrin蛋白在腫瘤細胞中存在高表達，并且提示該蛋白在腫瘤組織中的發生、發展以致浸潤、轉移中發揮著重要作用。

關鍵詞：惡性腫瘤；轉移；Ezrin蛋白

惡性腫瘤的主要生物學特性是侵襲和轉移，是導致患者預后差及死亡的最主要原因。故對其機制的研究一直備受關注。隨著研究的不斷深入和發展，越來越多的參與腫瘤浸潤與轉移的因素被發現。Ezrin蛋白在腫瘤細胞的轉移過程中發揮了重要作用，同樣也越來越受到人們的重視。研究表明，Ezrin蛋白在多種腫瘤中均存在異常表達，并且其異常表達與腫瘤的侵襲與轉移密切相關[1-2]。現就Ezrin蛋白在腫瘤中的研究進展予以綜述。

1Ezrin蛋白概述

Ezrin蛋白又稱細胞絨毛蛋白，是一種膜與細胞骨架蛋白連接蛋白，其編碼基因為villin2，定位于染色體6q25.2～26，mRAN的全長為3166 bp，可以編碼585個氨基酸，相對分子質量為81 000，是Bretscher[1]在1983年于雞的小腸上皮細胞刷狀緣內首次純化出來并命名的。2004年,Yu等[2]、Khanna和 Wan[3]采用基因芯片技術從骨肉瘤及橫紋肌肉瘤中發現了此蛋白，并且發現該蛋白與腫瘤的轉移高度相關。Ezrin蛋白與根蛋白、膜突蛋白共同構成ERM(根蛋白、膜突蛋白、埃茲蛋白)蛋白家族[4]，在胞質中起交叉連接膜與肌動蛋白骨架的作用，從而在細胞的移動和細胞形態發生中發揮重要作用[5]。

Ezrin蛋白共有3個結構域[6-7]，分別為可與細胞膜連接的高度保守的N端FERM區、α螺旋區及C端的肌動蛋白結合區(是關鍵的、與其激活有關的蘇氨酸磷酸化位點[8])。生理狀態下，Ezrin有休眠及激活兩種狀態。休眠狀態時C端與N端進行自身分子內交聯，形成頭尾相連的閉合靜止的構象，這樣的構象使Ezrin蛋白與膜蛋白及肌動蛋白的結合位點被掩蓋起來而不能發揮作用，從而使其維持在失活狀態。Ezrin蛋白可以通過一系列活化信號解除這種抑制機制而達到活化狀態[9]。其機制為通過C端的蘇氨酸磷酸化和N端與磷脂酰肌醇二磷酸的結合兩種途徑。被激活后的Ezrin蛋白的C端可與細胞骨架的肌動蛋白相連，而其N端則通過與細胞表面的黏附分子上皮鈣黏素、CD44等相互連接，來調節細胞-細胞及細胞-細胞外基質之間的黏附，進而參與細胞的遷移、運動及黏附等重要的生理功能，參與腫瘤信號轉導途徑和腫瘤吞噬等機制影響腫瘤細胞的侵襲與轉移等生物學行為[10]。

Ezrin蛋白主要表達于絨毛、細胞皺褶及絲足等肌動蛋白比較豐富的細胞表面,而其亞細胞的分布特點使Ezrin蛋白與細胞膜的組織結構相互聯系從而成為細胞各項生理功能的結構基礎，故其異常表達必然會影響細胞正常的生理功能[11]。

2Ezrin蛋白與黏附因子的關系

Ezrin蛋白與多種細胞的黏附分子有密切關系，如上皮鈣黏素、CD44等。它們在一起形成復合體共同調節細胞與細胞及細胞與基質之間的黏附，并且共同參與腫瘤的細胞信號轉導途徑，從而影響腫瘤的浸潤與轉移。

上皮鈣黏素是一種細胞黏附分子，正常情況下主要在細胞膜表達，介導同種細胞之間及細胞與細胞質之間的黏附，使細胞之間不易發生分散。Pujuguet等[12]研究證實，Ezrin、上皮鈣黏素和Integrin共同構成了細胞表面黏附復合體，來維持細胞的黏附功能。當Ezrin蛋白磷酸化后便可在細胞內大量蓄積上皮鈣黏素致使細胞表面的上皮鈣黏素缺乏，導致細胞間的黏附功能降低，從而促進腫瘤細胞的浸潤與轉移。

CD44是透明質酸的受體，也是一個多功能的細胞表面黏附分子，與上皮鈣黏素同為黏附分子家族中的成員。它能影響腫瘤細胞與細胞外基質之間的結合能力，在腫瘤的浸潤與轉移中也發揮極為重要的作用[13]。上皮鈣黏素可負性調控CD44的表達，并且能抑制其介導的腫瘤細胞的浸潤、轉移機制，而Ezrin蛋白可與CD44及其變異體形成復合物，三者在腫瘤的浸潤、轉移中均發揮了重要作用。

3Ezrin蛋白與腫瘤

Ezrin蛋白參與多種腫瘤的發生、發展、浸潤和轉移過程，多項研究表明[14-15]，Ezrin蛋白的上調表達與多種腫瘤的發生、發展、轉移和預后相關，如消化道腫瘤、婦科腫瘤、泌尿系統腫瘤及呼吸系統腫瘤等。

3.1Ezrin蛋白在胃癌中的表達及其臨床意義胃癌是消化系統常見的惡性腫瘤，其病死率較高，而且其浸潤、轉移是患者預后差及死亡的最重要原因。故對于胃癌浸潤、轉移機制的研究極為重要。李國芳等[16]應用免疫組織化學法檢測40例胃癌組織及30例癌旁正常組織中Ezrin蛋白的表達，并同時對Ezrin蛋白的表達與胃癌各臨床病理因素之間的關系進行了分析研究。結果發現，在胃癌組織中Ezrin蛋白的陽性表達率為55%，明顯高于其在正常組織中的表達率0%，差異有統計學意義，說明Ezrin蛋白在胃癌組織中表達明顯上調。而且，經過分析發現，Ezrin蛋白表達升高與胃癌細胞的分化程度、淋巴結轉移相關，而與患者的年齡、性別、浸潤深度等無關。另外，劉曄等[17]同樣應用免疫組織化學法檢測73例胃癌組織、15例不典型增生組織及12例癌旁胃黏膜組織中Ezrin蛋白的表達情況，發現三組病例組織中Ezrin蛋白的表達兩兩比較差異均有統計學意義，說明Ezrin蛋白在胃癌組織中確實存在高表達，與李國芳等[16]的研究結果一致。綜上所述，Ezrin蛋白在胃癌組織中呈現高表達，并與胃癌的浸潤、轉移密切相關。

3.2Ezrin蛋白在肝細胞癌中的表達及其臨床意義肝細胞癌也是消化系統的常見惡性腫瘤，嚴重危害著人類的健康。導致患者預后及死亡的主要因素在于其惡性程度和侵襲性。申鵬等[18]曾應用免疫組織化學法研究了Ezrin蛋白在49例肝癌及其對應的肝正常組織中的表達，同時探討了Ezrin蛋白的表達情況與各臨床特征的關系。結果顯示，Ezrin蛋白在肝細胞癌中的表達明顯高于肝正常組織，差異有統計學意義。并且發現，Ezrin蛋白的高表達與肝癌的侵襲性和增殖活性有關，表明Ezrin蛋白在肝癌的侵襲轉移中發揮了重要作用。高飛等[19]采用Western blot法檢測6例正常肝組織、25例肝細胞癌組織及14例轉移灶中Ezrin蛋白的表達，三組組織進行兩兩比較發現，Ezrin蛋白的表達差異均有統計學意義。故Ezrin蛋白在肝細胞癌中呈高表達，且其高表達與肝細胞癌的侵襲、轉移有密切關系。

3.3Ezrin蛋白在卵巢癌中的表達及其臨床意義卵巢癌是女性三大常見生殖系統惡性腫瘤之一，其病死率較高。而導致患者死亡的最主要原因是卵巢癌的遠處轉移。故多年來人們一直致力于對其轉移機制的研究。經過不斷的研究與探索，近年來發現Ezrin蛋白在卵巢癌的轉移中發揮了極其重要的作用。姜永梅和陳愛平[20]采用免疫組織化學法研究了33例卵巢癌、20例正常卵巢組織和20例良性卵巢組織中Ezrin蛋白及CD44的表達，并與患者的臨床病理參數進行了分析，結果發現兩者在正常組織、卵巢良性腫瘤組織及卵巢癌組織中的表達逐漸上升，且差異有統計學意義。而且兩者與卵巢癌的臨床分期及腹水有顯著相關性，說明Ezrin蛋白在卵巢癌組織中呈現高表達，且其表達與卵巢癌的轉移有密切關系。任玉峰等[21]同樣應用免疫組織化學法研究了Ezrin蛋白在卵巢上皮性癌中的表達及臨床意義，發現Ezrin蛋白在上皮性卵巢癌與良性上皮性腫瘤組織中的表達差異有統計學意義，且其表達與卵巢癌的臨床分期、細胞分級和組織學分型有關。以上實驗均證實，Ezrin蛋白在卵巢癌組織中呈現高表達，且與卵巢癌的浸潤與轉移密切相關。

3.4Ezrin蛋白在腎透明細胞癌中的表達及其意義吳文峰等[22]用免疫組織化學法研究了Ezrin蛋白在45例腎透明細胞癌及與其對應的癌旁正常腎組織中的表達及其意義。研究發現，Ezrin蛋白在腎透明細胞癌組織中的表達明顯高于正常腎組織中的表達。同時將Ezrin蛋白的陽性表達率與腎透明細胞癌各臨床病理因素間的關系進行比較發現，Ezrin蛋白表達與淋巴結轉移及靜脈瘤栓形成有關，而與患者的年齡、性別、腫瘤的分期及大小無相關性。表明Ezrin蛋白與腎透明細胞癌的浸潤、轉移有關，可能作為對腎癌轉移的預測及判斷預后的腫瘤標志物。

3.5Ezrin蛋白在肺癌中的表達及其意義趙勇剛等[23]采用免疫組織化學法研究了Ezrin蛋白在肺癌組織、肺良性腫瘤組織及正常肺組織中的表達，結果顯示，肺癌組織中Ezrin蛋白表達率為61.3%，而在另外兩組病例中未發現Ezrin蛋白的表達，差異有統計學意義。將其陽性率與臨床病理因素之間進行比較發現，Ezrin蛋白的陽性表達與肺癌的分化程度及轉移相關，而與患者的年齡、性別及腫瘤大小無關。提示Ezrin蛋白在肺癌的侵襲轉移中發揮了重要作用。

4結語

Ezrin蛋白在腫瘤發生、發展中的作用已被初步證實，它在多種腫瘤中表現為異常表達，而且Ezrin蛋白主要參與并影響腫瘤細胞的侵襲與轉移。但目前對Ezrin蛋白的研究并非很成熟，它在各種腫瘤中的作用機制也尚未完全闡明，或者尚有其他功能、機制未被發現。故對Ezrin蛋白及其相關信號通路的深入研究，是今后人們研究的重點。Ezrin蛋白也有望成為惡性腫瘤預后判斷的分子標志物，并有望為腫瘤的基因治療及新藥物的開發找到新的突破點。

參考文獻

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Progress in Research of Ezrin Protein in Tumor

YUXing-yan，YUDong-hong.

(DepartmentofPathology,theFirstAffiliatedHospitalofBengbuMedicalCollege,Bengbu233004,China)

Abstract:Metastasis of tumor cells is a complex process,which includes many kinds of cell factors and the change of multiple signal transduction pathways.Ezrin protein is an important memeber of ERM family(ezrin,root protein,moesin),is a necessary protein to maintain the shape,motion,polarity and signal transduction of the cell.It is found that ezrin protein is highly expressed in tumor cells,and it is suggested that the protein plays an important role in the development of tumor tissues and the invasion and metastasis of tumor cells.

Key words:Malignant tumor; Metastasis; Ezrin

收稿日期：2014-04-22修回日期：2015-07-21編輯：伊姍

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.23.019

中圖分類號：R73

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)23-4278-03