甲狀腺功能亢進癥合并煙霧病1 例報告并文獻復習

李 韶，莫修鳳，陳嘉峰

甲狀腺功能亢進癥(hyperthyroidism，簡稱甲亢)是甲狀腺腺體本身合成釋放過多的甲狀腺激素引起以神經、循環、消化等系統興奮性增高和代謝亢進為主要表現的一組臨床綜合征。而煙霧病(moyamoya disease，MMD)又稱腦底異常血管網病，是雙側頸內動脈虹吸部及大腦前動脈、大腦中動脈起始部嚴重狹窄或閉塞，軟腦膜動脈、穿通動脈等小血管代償增生形成的腦底異常血管網為特征的一種腦血管病。臨床上甲亢合并煙霧病的患者少見，近年來報道的例數逐漸增加。現將我科診治的1 例報告如下，并結合文獻進行分析。

1 臨床資料

患者，女性，19 歲，因左側肢體麻木4 d，伴活動不靈、言語笨拙1 d 入院。患者4 d 前無明顯誘因出現左側肢體麻木。1 d 前出現左側肢體活動不靈，伴有言語笨拙、口角向右歪斜。既往:甲狀腺功能亢進癥10 余年，平素有心悸、乏力、易怒、消瘦等癥狀，規律口服藥物治療(甲巰咪唑10 mg 3/d，心得安20 mg 3/d)。3 m 前行131I 放射治療，未再口服藥物治療。入院查體:血壓:124/75 mmHg，心率:101 次/min。神清，構音障礙，突眼，雙側瞳孔等大等圓，直徑約3.0 mm，直、間接對光反射靈敏，左側中樞性面舌癱，四肢肌張力正常，左上肢近端肌力1 級，遠端肌力3 級，左下肢肌力3 級，右側肢體肌力5 級，四肢腱反射對稱引出，左側Babinski 征及Chaddock 征陽性，余神經系統查體未見陽性體征。輔助檢查:血、尿、便常規、血生化、血尿酸、同型半胱氨酸、風濕三項、免疫五項、抗中性粒細胞胞漿抗體、外科綜合均正常;甲狀腺功能:游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)17.22(3.1～6.8)pmol/L，游離甲狀腺素(FT4)51.79(12.0～22.0)pmol/L，促甲狀腺素(TSH)0.005(0.27～4.2)μIU/ml，抗甲狀腺過氧化物酶抗體289.80(＜35)IU/ml，甲狀腺球蛋白抗體43.73(＜115)IU/ml。甲狀腺彩超:甲狀腺實質彌漫性改變，甲狀腺右葉結節。頭部MRI:右側額葉急性腦梗死，左側額葉點狀缺血灶(見圖1)。頭部MRA:雙側大腦中動脈、大腦前動脈管腔纖細，顯影較淡，以右側大腦中動脈為著，遠端未見顯示，顱底可見纖細血管影，雙側后交通動脈走形于大腦后動脈區，并可見限局性狹窄，診斷為moyamoya 病(見圖2)。顱內段血管彩色多普勒超聲(TCD):左側頸內動脈發出眼動脈之后重度狹窄或閉塞，右側大腦中動脈閉塞或極重度狹窄，后循環代償性改變，左側大腦后動脈代償合并狹窄。頸部動脈超聲(CA):左側頸內動脈呈相對低流速高阻力血流信號改變，考慮頸內動脈中遠段重度狹窄或閉塞;雙側頸內動脈纖細，結合TCD 檢查，符合moyamoya 病頸內改變。綜上，診斷為腦梗死、煙霧病、甲狀腺功能亢進癥。給予131I 放射治療、改善循環、營養神經、抗血小板聚集治療，患者住院12 d，甲亢癥狀明顯好轉，肢體肌力有所恢復，左上肢肌力3 級，左下肢肌力4 級，病情好轉出院。半年后隨訪:患者甲亢癥狀明顯減輕，左上肢肌力5-級，左下肢肌力5 級。復查甲狀腺功能:TSH 8.930 μIU/ml，FT3 4.48 pmol/L，FT4 16.86 pmol/L。

圖1 頭部DWI 顯示右側額葉高信號病灶

圖2 頭部MRA 示雙側大腦中動脈、大腦前動脈管腔纖細，遠端未見顯示，雙側后交通動脈可見限局性狹窄，遠端分支較發達

2 討論

MMD 最早于1955 年由日本學者報告，是以雙側頸內動脈虹吸部及大腦前動脈、大腦中動脈起始部嚴重狹窄或閉塞，軟腦膜動脈、穿通動脈等小血管代償增生形成的腦底異常血管網為特征的一種腦血管病。其發病率低，多見于日、中、韓國家，發病機制尚不清楚。甲亢是一種自身免疫性疾病，患者體內過多的甲狀腺激素可通過改變血管反應性對動脈壁造成損傷，女性顯著高發。而甲亢合并煙霧病者臨床上較少見，最早于1991 年由Kushima 等［1］首次報道2 例。

2.1 發病機制 甲亢合并煙霧病的確切發病機制目前尚不清楚，這兩種疾病在遺傳因素、自身免疫反應、動脈管壁炎性反應以及血流動力學方面可能存在病因學聯系。(1)遺傳因素:甲亢與煙霧病均有明顯的家族聚集傾向。Miyawaki 等［2］發現MMD 患者易感基因RNF213 c.14576G＞A(rs112735431)變異與動脈粥樣硬化引起的顱內動脈狹窄或閉塞有關。而甲亢也有免疫相關基因異常，Tokimura等［3］首次報道一對母女均患甲亢合并煙霧病，相關文獻表明二者均存在免疫學相關基因異常，提示可能存在共同的遺傳基礎。本例患者為青年女性，其姨媽患有甲亢，可能存在一定的遺傳基礎。(2)自身免疫方面:Kitahara 等［4］研究發現煙霧病患者存在抗自然T 細胞和雙鏈脫氧核苷酸的自身抗體，而甲亢的免疫刺激被認為與T 細胞功能失調有關。因此，T 細胞功能障礙可能是兩者病因的關鍵聯系。Tendler等［5］認為甲狀腺TSH 受體抗體與大腦動脈某些抗原成分發生交叉免疫反應，進而導致免疫介導的血管炎。此外，有報道稱甲亢患者經糖皮質激素和血漿置換治療后煙霧病的臨床癥狀和血管炎性改變會逐漸得到改善，提示免疫狀態改變所致的血管炎性改變也可能是兩者發病的聯系所在。(3)血流動力學方面:甲狀腺毒血癥時血管對交感神經系統的敏感性增加，而頸內動脈虹吸部以及大腦基底節周圍的動脈是煙霧病的好發處，這些血管主要由發自頸上神經節的交感神經支配，可導致腦動脈收縮、腦灌注降低，易引起缺血性腦卒中的發生;甲亢狀態下腦代謝和需氧量增加，導致腦組織缺血缺氧，超過腦血管的代償能力，最終通過側支循環來代償，導致煙霧病的發生。Colleran 等［6］研究發現血清游離甲狀腺素水平與同型半胱氨酸和甲基丙二酸水平呈正相關，而高同型半胱氨酸血癥是腦梗死的獨立危險因素，因此更易患缺血性腦血管病;此外，有研究發現甲亢患者甲狀腺毒血癥期間凝血因子Ⅷ水平增高使血液處于高凝狀態，以上因素均可使煙霧病患者發生缺血性腦血管的概率增加。

2.2 臨床特點 甲亢合并煙霧病好發于年輕女性，這可能與甲亢女性發病比例高有關，且多發生于抗甲狀腺藥物治療初期或劑量突然增加時，這可能與體內甲狀腺激素水平突然變化，導致血流動力學改變有關，因此合理調整甲狀腺激素水平對于甲亢合并MMD 患者極其重要。另外，甲狀腺素可增加腦功能代謝及耗氧量，并有縮血管效應，使腦灌注降低，且甲亢時血液處于高凝狀態，這些都加重了煙霧病患者缺血性卒中事件的發生。本例患者為青年女性，既往甲亢病史，無腦血管病高危因素，除甲亢臨床表現外，伴隨局灶性神經功能缺損癥狀，經嚴格治療甲亢后，患者臨床癥狀明顯改善，隨訪無腦血管病復發。

DSA 是目前診斷煙霧病的金標準，但由于其有創且價格昂貴，不易被患者接受。有人發現應用TCD 對煙霧病患者進行隨訪，與DSA 之間有很好的一致性。由于MRA 和TCD既無創又價廉，在臨床上易被患者接受。本例患者行TCD、CA 檢查與頭部MRA 報告結果大體一致。總之，對于擬診煙霧病患者，早期進行TCD 或者MRA 檢查可以盡早發現病變血管。

2.3 治療及預后 由于甲亢合并MMD 的發病機制尚不明確，因此目前對治療尚無定論，主要包括內科對癥治療和外科手術治療。內科治療關鍵在于抗甲狀腺藥物及對癥支持治療，由于甲亢合并MMD 多發生在甲亢治療初期或劑量增加時，因此合理調整甲狀腺激素水平有助于神經系統癥狀的恢復和防止復發。Endo 等［7］提出血管重建術是甲亢合并煙霧病的最佳治療方法，可以提高MMD 患者的腦灌注，改善長期預后，同時手術期間控制甲亢癥狀和腦血流動力學是治療成功的關鍵。因此，對于甲亢合并MMD 患者早期抗甲狀腺藥物治療效果不佳時，手術治療也可能是一種較好的選擇。

3 結論

甲亢合并煙霧病確切發病機制尚不清楚，仍需搜集大量的臨床資料進一步研究。由于甲亢合并MMD 多發于成年女性，且多在甲亢治療初期或抗甲狀腺藥劑量增加時，因此，臨床上遇到青年卒中，尤其是女性患者應常規篩查甲狀腺功能、頭部MRI、MRA，有條件時可行DSA 檢查，以便早期發現煙霧病，積極抗甲狀腺藥物治療或手術治療往往可以改善長期預后。

［1］Kushima K，Satoh Y，Ban Y，et al.Graves'thyrotoxicosis and Moyamoya disease［J］.Can J Neurol Sci，1991，18(2):140-142.

［2］Miyawaki S，Imai H，Shimizu M，et al.Genetic Analysis of RNF213 c.14576G ＞A Variant in Nonatherosclerotic Quasi-Moyamoya Disease［J］.J Stroke Cerebrovase Dis，2015，24(5):1075-1079.

［3］Tokimura H，Tajitsu K，Takashima H，et al.Familial moyamoya disease associated with Graves'disease in a mother and daughter:Two case reports［J］.Neurol Med Chir (Tokyo)，2010，50(8):668-674.

［4］Kitahara T，Okumura K，Semba A，et al.Genetic and immunologic analysis on moya-moya［J］.Neurol Neurosurg Psychiatry，1982，45:1048.

［5］Tendler BE，Shoukri K，Malchoff C，et al.Concurrence of Graves'disease and dysplasticcerebral blood vessels of the moyamoya variety［J］.Thyroid，1997，7(4):625-629.

［6］Colleran KM，Ratliff DM，Burge MR.Potential association of thyrotoxicosis with vitamin B and folate deficiencies，resulting in risk for hyperhomocysteinemia and subsequent thromboembolic events［J］.Endocrine Practice，2003，9(4):290-295.

［7］Endo H，Fujimura M，Niizuma K，et al.Efficacy of revascularization surgery for moyamoyasyndrome associated with Graves'disease［J］.Neurol Med Chir(Tokyo)，2010，50(11):977-983.