聯合檢測降鈣素原與高敏C反應蛋白在卒中相關性肺炎中的診斷和預測價值

江秀龍， 陳興泳， 趙振華， 張　旭

聯合檢測降鈣素原與高敏C反應蛋白在卒中相關性肺炎中的診斷和預測價值

江秀龍， 陳興泳， 趙振華， 張旭

摘要:目的探討腦卒中患者外周血降鈣素原(PCT)、高敏C反應蛋白(hs-CRP)水平變化與卒中相關性肺炎(SAP)的相關性。方法連續納入神經內科腦卒中患者106例，動態測定血PCT及hs-CRP變化，75例確診為SAP的患者，根據PSI評分分為重癥SAP組和輕癥SAP組，并與非SAP組、對照組進行比較分析。結果重癥SAP組、輕癥SAP組血清PCT及hs-CRP濃度明顯高于非SAP組，差別有統計學意義[PCT：(6.3±3.2) vs (0.5±0.1) μg/L，(5.6±1.3) vs (0.5±0.1) μg/L；hs-CRP：(28.5±7.2) vs (4.6±1.3) mg/L，(10.6±2.3) vs (4.6±1.3) mg/L，均為P<0.05)，且重癥SAP組血清PCT及hs-CRP濃度和持續時間明顯高于輕癥SAP組(P<0.05)。第5，7 d血清PCT水平與PSI評分呈正相關，第3，5，7 d血清hs-CRP水平與PSI評分呈正相關。以血清PCT(3.5 μg/L)、hs-CRP(8.1 mg/L)為界，診斷SAP的靈敏度分別為94%，91%，特異度分別為90%，75%。結論聯合檢測血清PCT和hs-CRP可作為SAP的早期診斷及治療預后的指標。

關鍵詞:降鈣素，血液； C反應蛋白質，分析； 肺炎； 卒中

卒中相關性肺炎(stoke-associated pneumonia, SAP)是腦卒中患者病情加重和死亡的主要原因之一[1]。受腦卒中的影響，SAP患者咳嗽、咳痰、發熱等呼吸道感染癥狀不典型，且其自然病程復雜，病程中病原可能不斷變換，病原微生物常出現耐藥性，影響患者預后。因此早期識別SAP并判斷病情程度及預后顯得十分重要。降鈣素原(procalcitonin, PCT)是一項較新的診斷細菌感染的指標，其產生早，能區分細菌、病毒感染，在感染性疾病的診斷中得到廣泛的應用[2]。本研究動態觀察腦卒中患者血清的PCT和高敏C反應蛋白(high-sensitive C-reactive protein, hs-CRP)水平，探討PCT和hs-CRP聯合檢測在SAP的診斷和預后中的價值。

1對象與方法

1.1對象收集2011年5月-2013年9月在神經內科住院的腦卒中患者106例，男性51例，女性55例，年齡(58.7±9.5)歲(41~78歲)；缺血性84例，出血性22例。106例中，SAP患者75例，其中意識障礙7例、誤吸或嘔吐6例、臥床42例、吞咽障礙11例、心房纖顫13例、低白蛋白血癥16例；非SAP患者31例，其中臥床3例、心房纖顫3例、低白蛋白血癥2例，無意識障礙及誤吸或嘔吐、吞咽障礙患者，各并發癥發生的比例均明顯低于SAP組(P<0.05)。75例SAP患者又按臨床肺部感染嚴重指數(pneumonia severity index，PSI)分2組：輕癥SAP組(PSI評分Ⅰ~Ⅲ級)48例，重癥SAP組(PSI評分Ⅳ~Ⅴ級)27例。同時納入正常體檢的干部30例為對照組，男性16例，女性14例，年齡(55.9±8.5)歲(44~76歲)，無腦卒中及急、慢性感染病史。重癥SAP組、輕癥SAP組及非SAP組患者的性別、年齡等基本資料見表1。

1.2診斷標準及排除標準腦卒中診斷均符合文獻[3]的診斷標準，全部病例均經CT或MRI檢查證實；SAP診斷標準參照文獻[4]。排除標準：患者在24 h內出院或死亡；近期有慢性細菌感染性基礎疾病(如支氣管擴張、膿腫、皮膚感染、尿路感染等)；近期有肺外器官或組織的感染。

1.3方法

1.3.1儀器和試劑PCT檢測儀及試劑盒(德國Brahms公司)；hs-CRP檢測儀器采用全自動生化分析儀(HITACHI 27060)、檢測試劑、校準品和質控品(瑞士Roche公司)。血培養使用自動血培養儀，PCT檢測采用酶聯熒光免疫分析法，hs-CRP檢測采用免疫比濁法，6 h回報結果。

1.3.2PCT及hs-CRP的檢測記錄研究對象的年齡、性別、體溫等基本信息及入選時的白細胞計數、中性粒細胞百分比、急性生理學指標(主要包括生命體征、動脈血氣分析等信息)，用PSI對肺部感染的嚴重程度進行評估分組[5]，用美國國立衛生研究所卒中量表評分(national institute of health stroke scale，NIHSS)評估患者的神經功能，NIHSS評分增高2分以上，定為神經功能惡化。患者均在確診后24 h內使用抗菌藥物前留取合格的痰標本進行培養和藥敏實驗，連續3 d。疑為SAP的患者于24 h內抽取空腹抗凝血液約4 mL，一部分行血常規檢查，另一部分離心后行血清PCT及hs-CRP的檢測。首次檢測PCT及hs-CRP定為第1 d，分別于第1，3，5，7 d檢查體溫、血常規、各項生理學指標及空腹外周靜脈血PCT和hs-CRP濃度并評估PSI，于第1，7 d進行NIHSS評分。

表1　3組患者基本資料比較

SAP：卒中相關性肺炎；PSI：臨床肺部感染嚴重指數； NIHSS：美國國立衛生研究所卒中量表.與非SAP組比較，☆：P<0.05；與輕癥SAP組比較，△：P<0.05.

2結果

2.1外周血PCT、hs-CRP的變化趨勢重癥SAP組第1，3，5，7 d血清PCT、hs-CRP均高于非SAP組；輕癥SAP組第1，3，5 d血清PCT、hs-CRP水平均高于非SAP組，第7 d PCT仍高于非SAP組(P<0.01)，而hs-CRP水平與非SAP組差別無統計學意義；輕癥SAP組與重癥SAP組比較，第1 d PCT水平差別無統計學意義，但第3，5和7 d重癥SAP組明顯高于輕癥SAP組，而重癥SAP組hs-CRP第1，3，5，7 d均明顯高于輕癥SAP組；非SAP組第1，3，5，7 d PCT水平與對照組差別無統計學意義，hs-CRP水平均高于對照組(表2)。

表2　各組血清PCT和hs-CRP的比較及變化情況

2.2PCT及hs-CRP與SAP病情嚴重程度的相關性第1,3,5,7 d PCT及hs-CRP水平與當日PSI評分相關分析結果顯示，第5,7 d PCT水平與PSI評分呈顯著正相關，第3,5,7 d hs-CRP水平與當日PSI評分呈正相關(表3)。

表3卒中后不同時間點PCT及hs-CRP與PSI評分相關性分析

Tab 3Relationship between PCT, hs-CRP with PSI scorers at different time points after SAP

相關性分析R值t(P)值PCT/PSI 1d0.171.47(0.16) 3d0.221.93(0.06) 5d0.413.86(0.001) 7d0.636.95(0.000)hs-CRP/PSI 1d0.191.65(0.110) 3d0.353.19(0.001) 5d0.474.56(0.000) 7d0.525.23(0.000)

PCT：降鈣素原；hs-CRP：超敏C反應蛋白；PSI：臨床肺部感染嚴重指數.

2.3預測SAP的PCT及hs-CRP值75例SAP患者第1次檢測的血清PCT及hs-CRP值在ROC曲線上敏感性、特異性均較高，臨界點分別為3.5 μg/L及8.1 mg/L，以外周血PCT水平>3.5 μg/L，hs-CRP>8.1 mg/L作為預測SAP的臨界點，PCT的敏感性為94%，特異性為90%，hs-CRP敏感性為91%，特異性75%(圖1)。

PCT：降鈣素原；hs-CRP：超敏C反應蛋白；SAP：卒中相關性肺炎.圖1　PCT、hs-CRP預測SAP ROC曲線圖Fig 1　ROC graph of PCT, hs-CRP to predict SAP

2.4痰培養情況在重癥SAP組的痰培養陽性患者中，檢測到嗜血桿菌6例，肺炎克雷伯桿菌4例，綠膿桿菌1例，大腸桿菌1例。輕癥SAP組的痰培養陽性患者中，檢測到嗜血桿菌3例，肺炎克雷伯桿菌8例，綠膿桿菌5例，大腸桿菌3例。非SAP組痰培養陽性患者3例均為大腸桿菌。

3討論

腦卒中最常見的腦外并發癥是SAP，意識障礙、誤吸、臥床、吞咽障礙、心房纖顫、低白蛋白血癥等是SAP重要危險因素。SAP是腦卒中患者死亡和病情惡化的重要因素。因此，能否尋找可靠的標志物來預測SAP并及時處理，對腦卒中的治療及改善預后有十分重要的意義。常用的傳統炎癥指標有體溫、白細胞計數和CRP等。由于急性腦卒中后應激反應導致神經-內分泌-免疫調節網絡功能紊亂，免疫受抑制，體溫和白細胞計數受其影響，在SAP早期改變不明顯，部分嚴重感染者，有低體溫或白細胞計數降低的現象。hs-CRP作為急性時相蛋白，在感染早期就顯著升高，血清hs-CRP可以區分低水平的炎癥狀態。以往的研究中，hs-CRP一直作為肺部感染的較好評估指標之一[6]，但除細菌感染外，其他非特異性炎癥均可引起hs-CRP的升高，特別腦卒中本身可致使hs-CRP升高[7]，因此對感染缺乏特異性。

PCT由116個氨基酸組成，無鈣代謝相關生物活性，在特異蛋白酶的作用下，其中一個片斷轉化為降鈣素。正常情況下血清中PCT濃度很低，細菌感染時，PCT在數小時內升高，24 h達峰值，峰值可達正常水平的數十倍至數千倍。因此PCT可作為細菌感染診斷的生物標記物[8]。本研究發現，對懷疑SAP的腦卒中患者檢測PCT及hs-CRP，分別以外周血PCT水平>3.5 μg/L、hs-CRP>8.1 mg/L作為預測SAP的臨界點，PCT的敏感性為94%、特異性為90%，hs-CRP敏感性為91%、特異性75%，PCT預測SAP的特異性顯然要比hs-CRP好。通過對SAP患者中痰培養陽性者的病原學進行仔細分析后發現，嗜血桿菌、肺炎克雷伯菌、大腸桿菌、綠膿桿菌等革蘭陰性桿菌較為多見，說明SAP患者可能以革蘭陰性菌感染為主，這與既往文獻報道類似[9]。革蘭陰性桿菌釋放內毒素或炎癥因子抑制PCT分解成降鈣素，使血中PCT增高。

研究還發現，PCT在預測感染的嚴重程度方面有一定的臨床價值[10]。本研究發現，輕癥SAP組經過治療PCT值逐漸下降，第3 d較第1 d明顯下降，第7 d則進一步下降；而重癥SAP組經治療PCT值并未立即下降，第3 d反而較第1 d上升，且明顯高于輕癥SAP組，然后緩慢下降，但持續至第7 d仍高于輕癥SAP組和非SAP組；而非SAP組各時間點PCT水平均與對照組無明顯差別。說明SAP是PCT升高的主要原因，且隨著感染加重，PCT進一步增高，機制可能是當人體感染擴散時產生脂多糖和細胞因子誘導產生大量PCT，超出其特異蛋白酶的降解速度，使血漿PCT濃度持續升高。因此PCT持續增高對SAP感染加重有很好的預測價值。隨著SAP好轉，PCT也逐漸下降。因此監測PCT的水平也可作為SAP治療效果的指標。同樣，當腦卒中患者hs-CRP明顯增高，往往提示發生SAP的可能性增加[7]。本研究發現，hs-CRP第1 d在重癥SAP組明顯高于輕癥SAP組，2組也均高于非SAP組，說明hs-CRP能反映SAP的發生及其嚴重程度。第7 d輕癥SAP組hs-CRP水平和非SAP組則無明顯差異，而非SAP組血清hs-CRP水平仍高于對照組，這說明腦卒中本身hs-CRP的水平可增高，hs-CRP診斷SAP的特異性方面不如PCT，如聯合兩者作為腦卒中患者SAP預測的早期指標則更合理。

本研究發現，第5，7 d血清PCT值與PSI評分呈正相關，也就是血清PCT值越高，SAP病情越嚴重；第3，5，7 d hs-CRP值與PSI值呈正相關，而初始PCT及hs-CRP與SAP嚴重程度無明顯相關，可能與SAP早期雖然PCT及hs-CRP高，經積極有效治療后SAP未必嚴重有關。由此可見，發生SAP后對患者血清的PCT和hs-CRP值進行動態監測，經過治療后PCT及hs-CRP水平更能體現SAP病情的嚴重程度。本研究顯示，PCT持續增高的患者往往SAP嚴重，存在不同程度的呼吸障礙，需要呼吸機輔助呼吸、更換升級抗生素。重癥SAP組神經功能惡化明顯高于輕癥SAP組、非SAP組，可能與SAP影響有關，由于重癥SAP組發生SAP前NIHSS評分高于輕癥SAP組、非SAP組，PCT能否預測SAP患者神經功能改變還需要做進一步深入研究。

總之聯合監測PCT和hs-CRP，尤其是PCT，有助于提高SAP早期診斷及對SAP的監控，為及時調整治療方案提供有用的指標。

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[10] Jagminas L. Meta-analysis:procalcitonin-guided antibiotic therapy reduces treatment failure in acute respiratory infection[J].AnnInternMed,2013,158(4):2-5.

(編輯:何佳鳳)

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歐啟水潘燕霞阮琴韻佘菲菲施斌宋應亮譚黎杰田俊汪登斌

王烈王瑋王世鄂王小眾吳符火謝良地許能鋒楊建國楊立勇

楊媛華葉君健于榮國余英豪俞昌喜曾奕明張文敏周瑞祥

Diagnostic and Prognostic Value of Combination of Serum Procalcitonin and High Sensitivity C Reactive Protein in Stroke-Associated Pneumonia

JIANG Xiulong, CHEN Xingyong, ZHAO Zhenhua, ZHANG Xu

Provincial Clinic College of Fujian Medical University,Department of Neurology, Fujian Provincial Hospital,Fuzhou 350001, China

ABSTRACT:ObjectiveTo investigate the relationship between the levels of serum procalcitonin (PCT) and high sensitivity C reactive protein (hs-CRP) and stroke associated pneumonia(SAP).Methods106 patients with acute stroke were consecutively enrolled.The levels of serum PCI and hs-CRP were dynamically tested, and clinical pulmonary infection scores(PSI)was assessed.75 patients with stroke-associated pneumonia(SAP)were divided into the serious and mild SAP group according to PSI.The levels of serum PCI and hs-CRP were compared among these groups(including SAP and non-SAP group, normal control group).ResultsThe concentrations of serum PCI and hs-CRP in SAP group were significantly higher than that of non-SAP and normal control group, respectively(P<0.05).The concentrations and durations of serum PCI and hs-CRP in serious SAP group was significantly higher and longer than that of mild SAP group, respectively(P<0.05).There was significantly correlation between PTC with PSI scorers on 5 and 7 d post-stroke.Also, the positive statistical correlation was found between hs-CRP levels and PSI scorers on 3, 5 and 7 d post-SAP.The optimal cut-off point for the PCT and hs-CRP level as determined by the ROC analysis was 3.5 μg/L and 8.1 mg/L, respectively (PCT: sensitivity 94%, specificity 90%; hs-CRP: sensitivity 91%, specificity 75%).ConclusionsThe combined assessment of serum PCT and hs-CRP can be a biological marker for early diagnosis and prognosis of SAP.

KEY WORDS:calcitonin, blood; C-reactive protein, analysis; pneumonia; stroke

通訊作者:張旭. Email: zhangxufjsl@sina.com

作者簡介:江秀龍(1973-)，男，副主任醫師

收稿日期:2014-11-09

中圖分類號:R743.3； R341； R347； R392.11； R563.1； R977.1； R977.6

文獻標志碼:A

文章編號:1672-4194(2015)01-0029-05

作者單位: 福建醫科大學 省立臨床醫學院，福建省立醫院 神經內科，福州350001