血清維生素D 水平與多發性硬化的臨床相關性研究

羅高權，李 鷗，劉 雁，梁 磊，黎春鏞，陳 狀，公方和

多發性硬化癥(multiple sclerosis，MS)是一種中樞神經系統脫髓鞘性自身免疫性疾病，但至今發病機制尚未闡明［1］。由于該疾病致殘率高，給家庭以及社會帶來了沉重的負擔［2］。多發性硬化臨床分型主要有復發-緩解型(relapsing remitting，R-R)、繼發進展型(secondary-progressive，SP)、原發進展型(primary-progressive，PP)、進展復發型(primary-relapsing，PR)4 類，發病主要表現為急性局灶性炎性脫髓鞘表現［2］，常發病于20～40 歲的成年人，尤其女性發病率是男性的兩倍［3，4］。

多發性硬化屬于自身免疫性疾病，發病與遺傳以及環境因素等密切相關［5］。近年來的研究表明，維生素D 除了參與機體的鈣、磷等吸收代謝外，還與多發性硬化的發病密切相關，尤其在T 淋巴細胞介導的免疫調節環節［6］。同時研究也表明，MS 的發病率與緯度相關，在北半球越高緯度的國家，發病率越高。考慮與緯度越高地區，紫外線照射少，繼而造成體內維生素D 的合成減少相關［7］。另外有報道表明，維生素D 有效預防和治療自身免疫性疾病，包括多發性硬化癥［8］。

為進一步了解MS 患者和健康人群維生素D 血清水平，MS 患者復發與維生素D 血清水平相關關系，以及了解患者預后神經功能缺損、EDSS 評分的相關因素，我們進行了以下研究。現報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選擇自2014 年6 月～11 月期間在廣州軍區廣州總醫院神經科、南京軍區杭州療養院神經康復科住院或者門診隨診復診的復發-緩解型MS(RRMS)患者86 例，符合McDonald Criteria(2010 年修訂)診斷標準［9］。其中男性37 例，女性49 例。患者組納入標準:年齡≥18 歲;發病半年以上，至少有兩次復發;處于疾病緩解期，并在1 m內無新的復發;無患有造成維生素D 缺乏的相關疾病;1 m 內未服用含有維生素D 的相關藥物或者保健品。患者組排除標準:入組前12 m 接受干擾素系統治療，淋巴輻射、環磷酰胺、其他免疫調節或免疫抑制治療［10］。健康對照組86 例，其中男性35 例，女性51 例。為避免年齡影響，入組時與患者組年齡進行匹配，1 m 內未服用含有維生素D 的相關藥物或者保健品。

1.2 方法

1.2.1 采血化驗 空腹晨起采血，使用化學發光免疫分析法檢驗1，25-二羥維生素D3 水平。維生素D 水平評價標準［11］:維生素D 缺乏:＜10 ng/ml;維生素D 不足:10～30 ng/ml;維生素D 正常:＞30 ng/ml。

1.2.2 記錄指標 入組時記錄患者組以及健康對照組性別、年齡，采血化驗1，25-二羥維生素D3水平，記錄患者組家族史、發病時間、病程，對患者組進行EDSS 評分。入組期間記錄患者復發癥狀。入組6 m 后，再次對患者組進行EDSS 評分。

1.2.3 統計學分析 采用SPSS 18.0 統計軟件進行統計學分析，計量資料以均數±標準差(±s)表示，定性資料以頻率和百分比表示。采用卡方檢驗和t 檢驗對患者組與健康對照組資料進行比較分析。采用皮爾森相關性檢驗(Pearson’s Correlation Tests)分析EDSS 神經功能缺損評分與性別、年齡、血清維生素D 水平、病程的關系。P＜0.05 為差異有統計學意義，P＜0.01 為差異有顯著統計學意義。

2 結果

2.1 兩組入組時一般資料 患者組以及健康對照組入組時結果(見表1)。RRMS 患者組血清維生素D 水平(14.70±12.49)，健康對照組血清維生素D 水平(20.90±13.00)，P＜0.01 差異有顯著統計學意義。健康對照組:維生素D 缺乏(40 例)，維生素D 不足(34 例)，維生素D 正常(12 例)。患者組:維生素D 缺乏(14 例)，維生素D 不足(49 例)，維生素D 正常(23 例)，P＜0.001 差異有顯著統計學意義。提示較健康對照組而言，RRMS 患者組有著較低的血清維生素D 水平，同時維生素D 缺乏以及不足比例更高。

2.2 患者組隨訪一般資料 患者組(見表2)。26 例患者在入組后6 m 內復發，所占比例為30.23%。復發患者中，女性16 例(61.54%)，家族史(7 人)，年齡(32.62±5.58)歲，EDSS 評分:入組時(3.71±1.27)、6 m 后(3.46±0.98)，病 程(10.58±2.37)m。未復發患者中，女性33 例(55%)，家族史(14 人)，年齡(32.03±6.36 歲)，EDSS 評分:入組時(3.84±1.22)，6 m 后(2.84±1.11)，病程(10.65±2.43)m。復發患者與未復發患者在性別比例、家族史、年齡、EDSS 評分(入組時)、病程相比并無統計學差異，提示復發患者與未復發患者相比，以上因素并無差異。

復發患者中血清維生素D 水平(9.77±7.86)ng/ml，EDSS 評分(6 m 后)(3.46±0.98);而無復發患者中血清維生素D 水平(16.83±13.54)ng/ml，EDSS 評分(6 m 后)(2.84±1.11)。復發與否兩組血清維生素D 水平比較，P=0.003，差異有顯著統計學意義;EDSS 評分(6 m 后)比較，P=0.016，差異有統計學意義。提示復發患者較未復發患者血清維生素D 水平低，同時神經功能缺損恢復更差。

2.3 患者組各變量與EDSS 相關性 患者組入組時以及6 m 后EDSS 評分與性別、年齡、血清維生素D 水平、病程相關關系(見表3)。從表中，我們可以得知，EDSS 評分與年齡、病程呈明顯正相關。而與血清維生素D 水平以及患者性別無顯著相關關系。提示發病年齡越大，病程越長，患者遺留神經功能缺損越嚴重。

我們同時還比較了患者組與健康組中，男女在血清維生素D 水平上的差異。我們發現女性較男性血清維生素D 水平略低，但無統計學差異。RRMS 患者組血清維生素D 水平，男性:16.97±12.36，女性:12.98±12.44，P=0.143;健康對照組血清維生素D 水平，男性:21.37±12.73，女性:20.57±13.30，P=0.780。

表1 入組時患者組以及健康對照組一般資料

表2 患者組隨訪期間復發以及未復發一般資料

表3 患者組各變量與擴展殘疾狀態量表(EDSS)相關性

3 討論

近年來的研究表明，維生素D 缺乏與高血壓、高血脂、以及肥胖等疾病相關，全球初步估計約有50%人群處于維生素D 不足或者缺乏狀態［11］。維生素D 已被證實具有廣泛的生物學效應，尤其與免疫系統疾病密切相關，包括抑制細胞增殖、誘導細胞凋亡以及分化、調節機體免疫功能等［12］。

本研究表明，多發性硬化患者血清維生素D 水平顯著低于健康組。Correale［13］等報道，西班牙MS患者與健康對照組相比，MS 患者血清維生素D 水平顯著低于健康對照組。凡芳［14］等研究表明，維生素D 水平下降可能增加MS 的發病風險，補充維生素D有助于MS 的防治。在一項以美國185，000 名女性為調查背景，長達20 y 的研究表明，補充維生素D有助于MS 發病風險下降達40%［15］。Tremlett 等的報道顯示［16］，如果增加維生素D 的攝取，或者增加戶外紫外線照射，有助于降低多發性硬化的發病。羅高權等的臨床研究顯示［17］，添加維生素D 添加治療復發型多發性硬化較單純激素對照組，有助于降低治療2 y 后患者EDSS 評分、年復發次數、復發間隔時間。同時低水平的維生素D 可能造成MS 的發病，這與種族和緯度的不同可能又有關系。據報道，在高加索人之中，具有高水平的維生素D 人群中MS 發病率顯著下降，但在非洲人以及西班牙人之中，卻沒有發現維生素D 水平與MS 發病率相關［18］。同時Kragt［19］等在荷蘭一項長達1 y 的大型研究提示，MS 患者血清維生素D 水平與健康對照組并無統計學差異。

目前，國內尚無類似本研究的相關報道。在本研究中，我們除了發現低血清維生素D 水平與MS發病相關，同時還與MS 復發相關。MS 患者中復發與未復發患者中，血清維生素D 水平差異有顯著統計學意義(P=0.003)，性別、家族史、年齡、病程并無統計學意義。提示MS 患者發病后復發與否，與血清維生素D 水平有關。既往相關研究亦表明［14，17］，MS 患者發病后補充維生素D，有助于降低患者復發風險，表現出維生素D 對于MS 的防治作用。

我們同時還研究了MS 患者EDSS 神經功能狀況評估與性別、年齡、血清維生素D 水平等的相關關系。我們發現，EDSS 評分與年齡、病程呈明顯正相關，而與血清維生素D 水平、性別沒有相關性，提示MS 患者發病年齡越大、病程越長，預后越差的特點。本研究中，雖EDSS 評分與低血清維生素D 水平存在負相關趨勢，但無統計學差異(入組時，Pearson 相關性:－0.101，P=0.353;6 m 后，Pearson 相關性:－0.106，P=0.332)。Yildiz［20］以及Hatamian［21］等的研究表明，EDSS 評分與血清維生素D 水平無顯著相關關系，他們認為可能的影響因素有樣本量、膚色、緯度、經濟水平、病程以及遺傳等。但目前有一些研究表明，EDSS 評分與血清維生素D 水平直接相關。例如van der Mei［22］等研究MS 患者127 例，結果提示EDSS 評分超過3 分更可能有較低的血清維生素D 水平。Harandi［23］等研究了78 例MS 患者，發現僅在女性患者之中，發現了正相關關系。

可能由于地域緯度、飲食、生活習慣、種族的不同，人群中維生素D 水平具有差異，血清維生素D 測量方式標準不統一，文獻樣本量等影響因素，造成文獻報道具有差異。需要大樣本、統一有效地維生素D 檢測方式進一步證實MS 與維生素D 的關系。另外，盡管維生素D 補充療法對于患者的預后EDSS評分的影響存在爭議，但是MS 患者在疾病診治過程中可能使用激素治療，同時由于肢體殘障造成戶外活動能力下降，接受的陽光照射量下降，容易造成骨質疏松等情況，接受維生素D 補充療法不失為一個好的辦法。

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