低分子肝素對(duì)子癇前期合并FGR 孕婦HO-1 及胎盤質(zhì)量的影響

郭 珍，溫 麗，胡際東，郭學(xué)軍，李 賽，田新羽，郭 海

子癇前期為高危妊娠常見疾病，屬于妊娠期特發(fā)疾病，患者以20 w 后血壓異常升高和蛋白尿增多為主要表現(xiàn)[1]。 患者胎兒營養(yǎng)受限，多伴有胎兒生長受限(fetal growth restriction，F(xiàn)GR)，嚴(yán)重影響母嬰預(yù)后情況。 子癇前期合并FGR 孕婦多因血液高凝狀態(tài)，影響孕婦機(jī)體各器官功能，危及生命安全。 如何改善孕婦高凝狀態(tài)，促進(jìn)胎盤供血，是臨床治療的主要方向。 低分子肝素為肝素裂解物，藥效得到有效提高， 可增加肝素降低血液高凝狀態(tài)的功能，同時(shí)具有副作用小的特點(diǎn)[2]。 本研究探討低分子肝素治療子癇前期合并FGR 的療效，并觀察其對(duì)胎盤質(zhì)量和胎盤HO-1 表達(dá)情況的影響。

1 資料與方法

1.1 病例資料 以2012 年6 月～2014 年6 月在我院住院的120 例子癇前期合并FGR 患者為研究對(duì)象，均符合《婦產(chǎn)科學(xué)》第7 版子癇前期診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。納入標(biāo)準(zhǔn)： 符合子癇前期合并FGR 的診斷標(biāo)準(zhǔn)；為單胎，凝血功能正常，胎兒無畸形表現(xiàn)，無需終止妊娠；無肝素過敏史，近期未應(yīng)用抗凝藥物治療；簽署知情同意書。 排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有嚴(yán)重器官功能障礙以及血液疾病；伴有胎盤前置、胎兒缺氧等妊娠合并癥；近期慢性感染或長期用藥治療者；既往精神性疾病史或認(rèn)知障礙者。 以入院病例號(hào)為編號(hào)，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表，分成觀察組和對(duì)照組（各60 例）。 觀察組年齡25～35（28.4±2.6）歲；孕29～36 （32.6±3.5）w；初產(chǎn)者42 例， 經(jīng)產(chǎn)婦18 例。 對(duì)照組年齡27～36（29.7±2.6）歲；孕29～35（31.7±3.5）w；初產(chǎn)者45 例，經(jīng)產(chǎn)婦15 例。 兩組年齡、孕周比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P ＞0.05）。 本研究得到醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 兩組均根據(jù)患者臨床表現(xiàn)給予對(duì)癥治療，應(yīng)用硝苯地平控釋片，30 mg/d，控制血壓＜160/110 mmHg； 低蛋白血癥的患者輸注人血白蛋白；孕周＜34 w 的患者，應(yīng)用地塞米松靜脈注射以促進(jìn)胎肺成熟，延長孕周；根據(jù)患者情況靜脈注射氨基酸、維生素C 等補(bǔ)充營養(yǎng)。 在以上治療的同時(shí)，給予硫酸鎂沖擊治療，沖擊量為5 g/d，隨后15～20 g/d維持治療，用藥1 w。

觀察組在上述治療的同時(shí)， 皮下注射4100 U低分子肝素(法國Laboratoire Glaxo Smith Kline，注冊(cè)證號(hào)H20140350)，1 次/d，用藥1 w。

1.3 療效評(píng)定

1.3.1 胎兒生長情況 于用藥前1 d 和用藥7 d后，由專業(yè)人員對(duì)孕婦進(jìn)行四維彩超檢查，記錄胎兒生長指標(biāo)，包括雙頂徑、頭圍、腹圍、股骨長度，以及臍血流指標(biāo)，包括搏動(dòng)指數(shù)（PI）、阻力指數(shù)（RI）、血流舒張壓峰速比值（S/D）。

1.3.2 胎盤和新生兒情況 分娩后留取胎盤，稱胎盤質(zhì)量，并記錄新生兒出生體重、1 分鐘Apgar 評(píng)分。

1.3.3 胎盤HO-1 表達(dá)情況[4]統(tǒng)一規(guī)格留取胎盤組織，固定制作切片。 采用免疫組化法，隨機(jī)選擇切片，檢測胎盤切片HO-1 表達(dá)情況：顯微鏡下選擇10 個(gè)視野（放大倍數(shù)10×10 倍），以滋養(yǎng)細(xì)胞胞漿及胞膜著色數(shù)量評(píng)估結(jié)果分級(jí)：無著色或微弱著色數(shù)量＜10%為陰性(-)； 微弱著色數(shù)量＞10%為弱陽性（+）；中度著色數(shù)量＞10%或中～強(qiáng)度著色≤30%為中度陽性（++）；強(qiáng)著色≥30%為強(qiáng)陽性(+++)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析，計(jì)數(shù)資料用例和百分率表示， 率的比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料用±s 表示，比較采用t 檢驗(yàn)，P ＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 胎兒生長情況 治療1 w 后， 觀察組胎兒各生長指標(biāo)的增長幅度大于對(duì)照組（P ＜0.05），臍血流指標(biāo)低于對(duì)照組（P ＜0.05），而對(duì)照組治療前后胎兒生長和臍血流指標(biāo)變化無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P ＞0.05），見表1、2。

2.2 新生兒情況 分娩后， 觀察組胎盤質(zhì)量高于對(duì)照組（P ＜0.05）， 新生兒出生體重、1 分鐘Apgar評(píng)分優(yōu)于對(duì)照組（P ＜0.05），見表3。

表1 治療前后胎兒生長情況變化(n=60)

表2 治療前后臍血流指標(biāo)變化(n =60)

表3 兩組新生兒情況比較(n=60)

2.3 胎盤HO-1 表達(dá)情況 觀察組強(qiáng)陽性和中度陽性比例分別為53.4%和43.3%， 明顯高于對(duì)照組（P ＜0.05，表4）。

表4 兩組胎盤H0-1表達(dá)情況[n(%)]

3 討論

子癇前期以全身小血管痙攣為基礎(chǔ)病理改變，患者表現(xiàn)為血壓升高、血液黏稠度增加，呈高度凝血狀態(tài)。血液動(dòng)力學(xué)的改變可損害孕婦多種器官功能，并且造成胎盤組織缺血、缺氧、血流灌注受影響，而致使胎兒無法獲得足夠營養(yǎng)，造成發(fā)育不良[5]。 子癇前期還有形成血栓的高危風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重威脅母嬰生命安全。 子癇前期合并FGR 成為產(chǎn)科面臨棘手問題，選擇何種治療方案改善孕婦血流狀態(tài)和胎兒預(yù)后情況成為首要解決的難題。

針對(duì)子癇前期合并FGR 發(fā)病機(jī)制，臨床采取對(duì)癥治療的同時(shí)， 常應(yīng)用硫酸鎂作為抗痙攣藥物，以穩(wěn)定孕婦血壓水平。 但臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，單純?cè)撍幬镏委熆蓪?dǎo)致鎂離子透過胎盤， 造成胎兒高鎂血癥，一定程度上限制該藥作用[6]。 低分子肝素較普通肝素表現(xiàn)出更高的生物利用度[7]，可更為有效地通過舒張血管、抑制血小板聚集，改善血液黏稠度，抑制血管痙攣，從而改善胎盤缺氧狀態(tài)，為胎兒生長提供有利環(huán)境。

本研究結(jié)果顯示，低分子肝素的作用主要體現(xiàn)在以下方面：（1）促進(jìn)胎兒生長發(fā)育：用藥1 w 后，彩超顯示，胎兒生長幅度明顯增加，頭圍、腹圍等均較對(duì)照組增大，同時(shí)，臍血流指標(biāo)降低。 臍血流指標(biāo)是反映胎兒在宮內(nèi)發(fā)育情況的常用指標(biāo)，對(duì)宮內(nèi)缺氧情況有一定預(yù)示作用。 隨著孕周的增加，胎盤的增大，血流阻力呈下降趨勢[8]，因此正常情況下，S/D 等臍血流指標(biāo)逐漸降低。 若相關(guān)指標(biāo)變化不明顯，則提示胎兒宮內(nèi)發(fā)育延遲；胎盤未見明顯增大，提示宮內(nèi)存在缺氧狀態(tài)，表示胎兒發(fā)育不良。 （2）改善新生兒預(yù)后：胎盤血流灌注的改善致使胎盤隨著孕周增加而逐漸變大， 胎兒可獲得良好營養(yǎng)而快速發(fā)育。 因此，觀察組分娩后，胎盤質(zhì)量高于對(duì)照組，新生兒體重以及1 分鐘Apgar 評(píng)分優(yōu)于對(duì)照組，再次說明低分子肝素的促生長發(fā)育作用，有效改善新生兒預(yù)后情況。 以上結(jié)果與相關(guān)研究結(jié)果類似[9-10]。

（3）胎盤保護(hù)功能：觀察組胎盤組織HO-1 表達(dá)高于對(duì)照組。 HO 可有效降解血紅素，避免大量游離血紅素發(fā)生氧化而產(chǎn)生多種有害物質(zhì)， 從而對(duì)機(jī)體發(fā)揮保護(hù)作用[11]。 在HO 作用下，血紅素可降解為一氧化碳(CO)、膽綠素和鐵，從而發(fā)揮抗氧化作用。 其中CO可促進(jìn)血管擴(kuò)張，抑制血管平滑肌細(xì)胞異常增生，是發(fā)揮抗氧化作用和擴(kuò)張血管作用的主要成分[12]。 因此，HO-1 的陽性表達(dá)程度越高， 代表胎盤血流狀態(tài)越好，使胎盤受到良好保護(hù)，從而為胎兒提供良好生長環(huán)境。

綜上所述， 低分子肝素可有效改善胎盤血流狀態(tài)， 提高胎盤HO-1 表達(dá)程度， 有效發(fā)揮抗氧化作用，增加胎盤質(zhì)量，改善新生兒預(yù)后情況。 但是，臨床對(duì)于低分子肝素的使用劑量并未達(dá)成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，因此，仍需進(jìn)一步研究低分子肝素劑量與療效的關(guān)系，從而為臨床方案的制定提供依據(jù)。

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