百草枯中毒血液灌流后不同劑量魚精蛋白拮抗肝素的效果

何頂秀，劉小琴，姜 偉

百草枯(paraquat,PQ)是目前使用廣泛、毒性極強的除草劑， 經口服人致死劑量為20%水溶液約5～15 ml 或30～40 mg/kg。 其進入血液后廣泛分布于全身各重要組織器官，其中以肺和腎臟的濃度最高[1]。現階段國內外對百草枯中毒尚無特效治療方案，治療關鍵在于盡早清除體內的百草枯。 血液灌流(hemoperfusion，HP)是利用活性炭或樹脂吸附血液中有害物質，達到凈化血液的目的，是目前百草枯中毒最重要的治療手段[2]。 由于體外循環的存在，在血液灌流中必須使用抗凝藥，防止灌流器及管路凝血，但同時要預防抗凝藥過量致出血， 尤其是百草枯中毒患者可能出現凝血異常。 血液灌流治療是否需要常規使用魚精蛋白拮抗，目前尚無相關報道。本研究對我科收治的百草枯患者34 例共行血液灌流103 例次， 對完成了3 次以上的18 例進行自身配對研究，探討魚精蛋白的運用是否必要及恰當劑量。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2014 年1 月～2015 年4 月本院共收治百草枯中毒患者34 例，共行血液灌流103 次，納入完成≥3 次的18 例患者進行自身配對研究。排除標準：合并有其他農藥或藥物、毒物中毒；未能完成3 次血液灌流者。 納入的18 例中，男性11 例，女性7 例，年齡（30.11±9.68）歲，估計服藥時間（6.83±7.73）h，估計服藥量（65.27±37.51）ml，入院后首次APTT（23.16±2.43）s。 患者簽署知情同意書，本研究經醫院倫理委員會批準同意。

1.2 試驗設計 采用自身配對研究， 所有病例均于股靜脈置管，建立臨時血管通路，應用珠海健帆公司產一次性樹脂血液灌流器HA-230，每次血液灌流治療時間2～2.5 h。 患者上機前均完善凝血檢查，正常者方可上機。 首劑肝素化劑量0.8～1 mg/kg，流速180～200 ml/min，灌流開始后每30 min 追加肝素5～10 mg，提前30 min 停止肝素注入。回血方法均采用密閉式生理鹽水回血法，灌流結束后使用魚精蛋白中和肝素。 根據隨機數字表法，確定每例患者每次不同魚精蛋白劑量的使用順序，以此將患者分為魚精蛋白0 mg 組、 魚精蛋白25 mg 組和魚精蛋白50 mg 組，每組6 例。 血液灌流結束1 h 后復查凝血指標，視情確定是否追加魚精蛋白。 監測患者每次血液灌流前和魚精蛋白使用后1 h 及6 h 的活化部分凝血酶時間（APTT）。

1.3 觀察指標 （1）APTT：血液灌流前和魚精蛋白使用后1 h、6 h， 分別抽外周靜脈血監測APTT。（2）出血情況：觀察患者皮膚、黏膜、呼吸道、胃管以及穿刺部位滲血情況。 （3）患者的一般情況和預后。

1.4 統計學方法 采用SPSS16.0 統計軟件分析，計量資料以±s 表示，計數資料以例和百分比表示。3 組之間及患者前后3 次APTT 水平比較采用方差分析，數據間兩兩比較使用LSD-t 檢驗，P ＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組使用魚精蛋白不同時間后APTT 值比較血液灌流前，3 組間APTT 水平無統計學差異(P ＞0.05)。 魚精蛋白0 mg 組在血液灌流后1 h，APTT 值明顯高于魚精蛋白25 mg 組和50 mg 組（P ＜0.01）；而魚精蛋白25 mg 組和50 mg 組用藥前和用藥后1 h 和6 h，組間APTT 均無統計學差異(P ＞0.05)。見表1。

表1 各組使用魚精蛋白不同時間后APTT值比較(n =18,s)

2.2 并發癥及預后情況 魚精蛋白0 mg 組發生消化道出血1 例，經對癥處理后癥狀好轉，未輸血治療。全部患者均未出現過敏患者。患者預后：好轉6 例，占33.3%：死亡8 例，占44.4%：自動離院4 例，占22.2%。

3 討論

本研究針對百草枯患者血液灌流時是否需要魚精蛋白中和肝素，采用自身前后對比研究，主要探討百草枯患者凝血功能在中毒初期和血液灌流時的變化，血液灌流治療后是否需要常規使用拮抗藥物、劑量如何選擇。

百草枯在人體的毒代動力學尚不清楚，多根據動物實驗認知。 腎臟是中毒開始濃度最高的器官，也是百草枯排泄的主要器官。 當腎功能受損時，百草枯清除率可以下降10～20 倍[3]。 有研究提示，單次血液灌流治療雖然可快速有效降低血中百草枯濃度，但隨著百草枯在體內重新分布再次從周圍組織釋放入血， 血中百草枯濃度可能出現較大幅度回升，因此，對于急性百草枯中毒，尤其是中毒劑量大者，為達到持續有效清除體內百草枯的目的，往往需要多次重復血液灌流治療[4]。

目前百草枯中毒治療的相關指南和專家共識沒有提出具體的血液凈化操作流程；2010 年血液凈化標準操作規程中，也沒有提出所有血液凈化治療患者都需要魚精蛋白中和肝素治療， 僅在有出血傾向的患者可使用半量魚精蛋白。 雖然百草枯中毒對患者早期凝血功能影響較小， 但頻繁的血液灌流抗凝劑的使用， 是否需要使用魚精蛋白拮抗尚無相關研究[5]。本研究發現，魚精蛋白0 mg 組在血液灌流后1 h，APTT 值明顯高于魚精蛋白25 mg 組和50 mg組，平均值為（83.82±36.73）s，高出正常值2～3 倍，故認為百草枯中毒患者血液灌流后應常規使用魚精蛋白中和肝素，使患者的凝血功能恢復正常，是一項必不可少的重要措施。

肝素半衰期短、價格便宜，是目前地級市醫院血液灌流治療最常用的抗凝藥物。 但魚精蛋白作為異種蛋白，不良反應也時有發生。 據報道成年人不良反應發生率約為3.0%[6]， 可能與大量魚精蛋白快速進入體內引起的毒性反應有關，嚴重者可致肺動脈高壓危象[7]。

本研究血液灌流前給予的負荷量肝素為0.5 mg/kg（62.5 U/kg），魚 精 蛋 白 對 肝 素 的 中 和 劑 量 比 是1 mg:100 U，體內首次劑量按1.0～1.5 mg/kg 靜脈推注，故血液灌流后可使用25～50 mg 魚精蛋白拮抗。本研究結果發現， 百草枯中毒患者血液灌流后，外周靜脈使用硫酸魚精蛋白25 mg 中和肝素，患者的APTT 可控制在正常范圍，無出血表現，并且未出現副作用。

根據本研究結果，百草枯中毒早期對凝血功能影響較小，血液灌流后，建議常規使用魚精蛋白拮抗肝素， 推薦首次劑量為25 mg， 之后根據凝血結果，必要時追加。 但由于本研究的病例數太少，結果是否可靠，還需進一步擴大樣本研究。

[1] 中國醫師協會急診醫學分會. 急性百草枯中毒診治專家共識2013[J].中國急救醫學,2013,33：484-489.

[2] 呂方方,盧剛,彭守春,等.血液凈化治療百草枯中毒的回顧性分析[J].中國急救復蘇與災害醫學雜志,2010,5(12)：1131-1133.

[3] 林濤,汪紅霞.重復血液灌流治療對急性百草枯中毒的療效觀察[J].中國醫學創新，2013，9（25）：27-28.

[4] 徐莉,王強.心臟手術中魚精蛋白不良反應的診治[J].實用醫學雜志，2011,27(17)：3190-3191.

[5] 韓忠,王健.魚精蛋白不良反應及搶救體會[J].現代醫學,2009,37(1)：54-55.

[6] 王玉紅,王妍妍,李強.百草枯中毒患者凝血指標的改變及臨床意義[J].醫藥前沿, 2012,21(7)：199-200.

[7] 周毅武,孟曉彥,杜曉東.急性百草枯中毒大鼠凝血活性變化的研究[J]. 四川醫學，2007，28(5)：476-478.