伊立替康或拓撲替康聯(lián)合洛鉑二線治療老年SCLC 的比較研究

丁朝霞，龔傳明，屈 磊，陳 娟

小細胞肺癌（SCLC）占肺癌的10%～25%[1-2]，具有瘤體倍增時間短、進展速度快、分化程度低、易遠處轉移等特點，惡性程度極高[3]。 SCLC 初治對化療敏感，依托泊苷聯(lián)合順鉑（DDP）的EP 方案是其標準一線治療方案，緩解率可達50%～90%[4]。 但一線化療效果維持時間較短，多數(shù)完全緩解患者90 d 內病情進展[5]。SCLC 復發(fā)后仍以化療為主要治療措施，但目前尚無標準的二線化療方案。 臨床研究表明，伊立替康 （CPT-11） 或拓撲替康 （TPT） 聯(lián)合洛鉑（LBP）治療復發(fā)SCLC 均有一定效果，但兩方案治療SCLC 的比較研究還很少， 尤其是對耐受能力較弱的老年患者。 因此，本研究對上述兩種化療方案二線治療老年SCLC 的臨床療效和安全性進行比較。

1 資料與方法

1.1 病例資料 選擇我院2011 年1 月～2013 年12 月收治的74 例＞60 歲的SCLC 患者為研究對象，均經(jīng)細胞學或組織病理學檢查確診為SCLC， 且為EP 方案治療緩解或部分緩解后3～6 個月復發(fā)，至少有1 個可測量病灶，預計生存期＞2 個月。患者血象、肝腎功能正常，并排除明顯化療禁忌者或重要臟器病變者。 研究方案獲得醫(yī)院倫理委員會批準，并征得患者及其家屬知情同意。 根據(jù)患者的入院時間順序進行編號，采用隨機數(shù)字表法將患者隨機分入伊立替康聯(lián)合洛鉑治療組（CPT-11 組）或拓撲替康聯(lián)合洛鉑治療組（TPT 組）。 兩組在年齡、復發(fā)時間間隔、性別構成、疾病分期等一般資料方面的差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05，表1）。

1.2 治療方法 兩組均以3 w 為1 個治療周期，每名患者至少接受2 個周期的治療。 治療前， 給予5-HT3阻斷劑進行預防性鎮(zhèn)吐治療。 化療中，出現(xiàn)嘔吐、血象或肝腎功能異常時，給予對癥常規(guī)處理。 兩組每周期第1 d 靜脈滴注LBP（海南長安國際制藥有限公司生產，國藥準字H20050308）30 mg/m2；此外，CPT-11 組于第1 d、第8 d 靜脈滴注CPT-11[齊魯制藥(海南)有限公司，國藥準字H20084571] 60 mg/m2，滴注60～90 min；TPT 組第1～5 d 靜脈滴注TPT（重慶潤康藥業(yè)有限公司，國藥準字H20000440）1.0 mg/m2，滴注30～60 min。

1.3 療效及安全性評價 近期療效按照WHO 對實體瘤客觀療效評價標準1.1 版[6]進行評定，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進展（PD）。臨床有效率 （RR）=（CR+PR）/總例數(shù)， 疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/總例數(shù)。 遠期療效采用生存期進行評價，治療結束后隨訪1 年，記錄患者的總生存期（OS）和無進展生存期（PFS），其中OS 指患者開始治療至死亡或末次隨訪的時間，PFS 指患者開始治療至出現(xiàn)疾病進展的時間。 不良反應按WHO 抗癌藥物毒副反應評價標準[7]進行分級，分為0～Ⅳ級。

1.4 統(tǒng)計學方法 所有數(shù)據(jù)采用SPSS 16.0 軟件進行處理。計量資料以±s 表示，完整數(shù)據(jù)的組間比較采用t 檢驗分析， 生存數(shù)據(jù)的組間比較采用Log-rank 檢驗； 計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗或Wilcoxon 秩和檢驗，P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療情況 CPT-11 組平均化療（3.51±1.72）個周期，TPT 組平均化療（3.70±1.94）個周期，兩組化療周期的差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。

2.2 兩組療效比較 CPT-11 組RR 為32.43%，DCR 為56.76%，中位OS 為5.24 個月，中位PFS 為2.81 個月。 TPT 組RR 為37.84%，DCR 為64.86%，中位OS 為5.41 個月，中位PFS 為2.92 個月。 兩組近遠期療效均無統(tǒng)計學差異（P ＞0.05）。

表1 兩組一般資料比較(n =37)

2.3 兩組安全性比較 兩組不良反應主要為血液學毒性和胃腸道反應， 對癥治療后均可耐受。CPT-11 組在白細胞減少、血小板減少方面輕于TPT組，而在腹瀉方面則重于TPT 組（均P ＜0.05）；兩組在惡心/嘔吐、貧血、肝功能異常、疲勞等其他不良反應方面差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05），見表2。

表2 兩組不良反應情況比較(n =37)

3 討論

近年來，老年SCLC 的發(fā)病率逐漸上升，占老年肺癌的比例已達20%左右[8]。 老年患者身體機能退化，對化療的耐受性低于青壯年患者。 所以，對于復發(fā)的老年SCLC，制定療效確切、毒性較低、不交叉耐藥的治療方案是臨床亟待解決的問題之一。EP 方案是SCLC 的標準一線治療方案，臨床緩解率較好，但治療后仍有約80%的局限期患者和近乎全部的廣泛期患者會在1 年內復發(fā)或進展，且復發(fā)后易出現(xiàn)耐藥性[9]。

LBP 是第三代鉑類藥物， 抗腫瘤作用機制與DDP 相近，抗癌指數(shù)高于DDP 和卡鉑（CBP），且與其他鉑類藥物無交叉耐藥性， 對部分DDP 和CBP耐藥的腫瘤亦有一定療效， 可用于EP 方案一線治療后復發(fā)的SCLC[2,10]。 研究表明[11]，LBP 總體安全性和耐受性好于DDP 和CBP， 含LBP 的化療方案治療SCLC 時，除血小板減少外，其他不良反應方面都比較輕微。 LBP 所致的血小板減少是一種劑量限制性毒性，總體發(fā)生率和嚴重程度低于CBP，且是可預測、可預防、可控制的[10]。 此外，LBP 水溶性、穩(wěn)定性好，使用時不需要水化利尿，對老年患者生活治療影響小于DDP，患者依從性較好。因此，含LBP 的化療方案更適用于體質較弱的老年復發(fā)SCLC 患者的治療。

《NCCN 小細胞肺癌治療指南》（2013 年版）建議，EP 方案一線治療緩解后3～6 個月復發(fā)的SCLC患者，可選擇CPT-11 或TPT 進行二線治療[12]。 這兩種藥物都是半合成的水溶性喜樹堿衍生物，均為拓撲異構酶Ⅰ抑制劑，具有廣譜的抗腫瘤活性，對多種耐藥性腫瘤仍有一定效果，在與鉑類藥物聯(lián)用時可產生協(xié)同作用[13]。TPT 可通過血腦屏障，是目前唯一被歐美批準用于SCLC 治療的二線藥物[8,14]，但國內臨床應用較少。 近年來，CPT-11 聯(lián)合鉑類二線治療SCLC 已成為研究熱點，Schmittel[15]研究表明，CPT-11 與LBP 聯(lián)用二線治療SCLC 時， 療效肯定，且不良反應可耐受。

基于TPT、CPT-11 及LBP 在二線治療SCLC 的優(yōu)點，本研究對TPT 聯(lián)合LBP、CPT-11 聯(lián)合LBP 二線治療老年SCLC 的療效和安全性進行比較。 結果顯示，兩組在RR、DCR、OS 和PFS 方面的差異均無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05），提示兩種化療方案在二線治療老年SCLC 時療效相當。 但在毒副反應方面，CPT-11 組在白細胞減少、血小板減少方面輕于TPT組，但在腹瀉方面重于TPT 組（P ＜0.05），提示CPT-11 聯(lián)合LBP 方案血液學毒性輕于TPT 聯(lián)合LBP，但腹瀉重于后者。TPT 組的白細胞減少、血小板減少是TPT 的劑量限制性毒性，治療時需注意監(jiān)測外周血常規(guī)。 CPT-11 組的腹瀉是腸黏膜損傷相關性腹瀉，原因是CPT-11 的代謝產物SN-38 可引起腸結構和功能的損害[16]，可給予口服洛哌丁胺及補液以緩解癥狀。

綜上所述，CPT-11 聯(lián)合LBP、TPT 聯(lián)合LBP 在二線治療老年SCLC 時療效相近， 且對癥治療后不良反應均可耐受。 前者不良反應以腹瀉為主，后者不良反應以白細胞減少、血小板減少為主。 臨床治療時，可根據(jù)患者身體狀況選擇更為合適的治療方案。 當然，本研究樣本量尚不十分充足，且缺乏多中心的臨床研究數(shù)據(jù)支持，有待于后續(xù)做更為深入和全面的驗證。

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