海藻酸鈉微球在中晚期原發性肝癌TACE 治療中的應用

張志國，盧桂龍，宋春青，韓 磊

原發性肝癌 （primary hepatic carcinoma，PHC）作為我國常見的一種惡性腫瘤，大多數患者就診時已屬中晚期，手術切除率低，術后復發率高[1]。 肝動脈化療栓塞術 （transcatheter hepatic artery chemoembolization，TACE） 通過栓塞腫瘤供血動脈從而使腫瘤缺血壞死，已成為公認的不能手術切除的中晚期原發性肝癌患者的首選治療方法，可提高患者生存率，延長生存期[2-3]。海藻酸鈉微球血管栓塞劑（kelp micro gelation，KMG）是固體栓塞劑，具有可降解性（3～6 個月降解）、組織相容性及良好的血管栓塞作用，不因血管自身張力和部分倒流血液沖擊而誤栓非靶血管，靶向栓塞定位準確，同時還能克服碘化油流失的弊端[4]。 本研究應用TACE 方法聯合KMG 栓塞治療中晚期原發性肝癌36 例，現將其近期療效報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2009 年1 月～2013 年2 月我院收治的60 例不宜行手術切除術的中晚期原發性肝癌患者。納入標準：（1）經影像學（CT 或MRI）證實肝內腫瘤病灶，穿刺活檢、臨床和AFP 檢查確診為中晚期原發性肝癌；（2）既往未做過TACE；（3）無介入治療禁忌證；（4）無肝外轉移，患者KPS 評分＞60；（5）肝功能Child-Pugh 分級A 級或B 級；（6） 自愿簽署知情同意書。 先按患者住院順序進行編號，然后采用隨機數字表法將患者隨機分成兩組：A 組為KMG組，B 組為對照組，每組30 例。本研究經本院醫學倫理學委員會登記批準。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 治療前對病歷資料及影像學（CT 或MRI）檢查仔細分析，結合患者合并其他疾病等情況選擇合理的化療藥物。采用改良Seldinger 技術穿刺股動脈成功后，行肝動脈、腸系膜上動脈及其他腫瘤供血動脈造影，明確腫瘤部位、大小、數目及供血血管分布情況，插入微導管至靶血管，緩慢注入蒽環類藥物 （表阿霉素40～60 mg/m2或吡喃阿霉素30～40 mg/m2）、鉑類藥物（順鉑30～40 mg/m2、卡鉑200～300 mg/m2或奧沙利鉑90～120 mg/m2）和羥基喜樹堿10～20 mg/m2。

A 組：KMG 組，根據腫瘤大小及血供情況，選擇直徑100～450 μm 海藻酸鈉微球[浙江諾金藥業有限公司，國食藥監械(準)字2009 第3770407 號]在透視監視下緩慢注入，發現血管完全閉塞或反流時即刻終止。 再次造影證實腫瘤灶無染色，完成栓塞。

B 組：對照組，采用超氧化碘油[法國加柏，批準文號H20110377]10～20 ml/次栓塞腫瘤毛細血管床，必要時加用明膠海綿至靶血管閉塞、腫瘤染色消失。

1.2.2 術后處理 術后給予常規監護， 密切監測術后血常規、肝腎功能等指標。 用托烷司瓊5 mg/d止吐，給予保肝治療，有不良反應及時給予對癥治療。 隨訪1 年，無失訪。

1.3 療效評定

1.3.1 腫瘤大小 治療前和術后21～28 d 復查CT或MRI，觀察腫瘤大小，以最大斷面上兩條垂直最大徑的乘積表示瘤體大小。

1.3.2 AFP 水平 分別采集治療前及首次治療后1 個月患者靜脈血3 ml，3000 r/min 離心15 min，分離血清2 ml，-40 ℃保存，采用ADVIA Centaur 全自動化學發光免疫分析儀[拜耳(中國)有限公司]測定血清AFP 含量，試劑為儀器配套試劑。

1.3.3 近期生存率 觀察統計治療后3、6 和12個月兩組的生存率。

1.3.4 不良反應 觀察記錄治療后兩組發熱、惡心、嘔吐、肝區疼痛、ALT 升高等不良反應。

1.4 統計學方法 采用SPSS18.0 軟件對數據進行統計分析，計量資料采用均數±標準差進行描述，比較采用t 檢驗或非參數檢驗； 計數資料采用率和構成比等相對數進行描述， 比較采用χ2檢驗，P ＜0.05 為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 基本特征 KMG 組男性17 例，女性13 例；平均年齡（51.3±10.5）歲；平均治療（3.68±1.21）次。對照組男性15 例， 女性15 例； 平均年齡 （52.2±11.0）歲；平均治療（3.32±1.09）次。 兩組基本特征差異均無統計學意義（P ＞0.05，表1）。

表1 兩組基本特征比較

2.2 瘤體大小變化 治療前兩組瘤體差異無統計學意義（P ＞0.05）。而首次治療1 個月后，KMG 組瘤體小于對照組（P ＜0.05，表2）。

表2 兩組治療前后瘤體大小變化比較()

表2 兩組治療前后瘤體大小變化比較()

注： 與KMG組比較，①P ＜ 0.05

組別 n 治療前 治療1 個月 KMG 組 30 73.54±37.35 49.75±29.61 對照組

2.3 血清AFP 值的變化 治療前兩組血清AFP值差異無統計學意義（P ＞0.05）。 首次治療1 個月后，KMG 組血清AFP 值低于對照組，同時KMG 組治療前后血清AFP 值的降低幅度大于對照組（均P ＜0.05，表3）。

2.4 近期生存率 KMG 組與對照組之間的3 個月、6 個月生存率差異無統計學意義 （P ＞0.05），而KMG 組1 年生存率高于對照組（P ＜0.05，表4）。

表3 兩組治療前后AFP 值變化比較(μg/L)

2.5 不良反應 兩組發熱、惡心、嘔吐、肝區疼痛、ALT 升高等不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P ＞0.05，表5）。

3 討論

近年相關研究表明，在原發性肝癌中晚期栓塞治療中， 腫瘤血管栓塞越完全且持續時間越長，腫瘤壞死越徹底，患者的生存期越長[5-6]。目前臨床上常用的碘化油等栓塞劑具有栓塞后碘油化療藥物乳劑容易流失、腫瘤血管容易再通等缺點[7]。

KMG 是一種新型末梢血管栓塞劑，突破了碘化油作為中央型栓塞劑存在低黏度、 易于導管注射、作用時間短、易流失、需多次栓塞的局限，其栓塞能力可達肝末梢小動脈，栓塞后不會產生潛在的側支血管兩端壓力差，不易形成繼發性側支循環[8]。

本研究使用KMG 栓塞治療中晚期原發性肝癌發現， 治療后KMG 組瘤體大小較治療前及對照組明顯縮小，血清AFP 值較治療前及對照組亦明顯降低， 同時治療1 年后KMG 組的生存率明顯高于對照組， 提示KMG 應用于中晚期原發性肝癌治療效果較好， 其原因可能是[9-10]：（1）KMG 栓塞更徹底：KMG 是一種固體栓塞劑，其顆粒細小且均勻，能徹底阻斷腫瘤血供，栓塞后造影立即顯示腫瘤血管完全徹底阻斷，腫瘤立即處于缺血狀態；（2）KMG 栓塞作用持續時間長：由于完全克服了碘化油因為血流不斷沖刷而流失的缺點，栓塞時間持續2～3 個月，在此期間腫瘤完全缺血，不受血流沖刷的影響，栓塞作用持續時間更持久；（3）緩解中低血供病灶：對于中低血供病灶，KMG 更容易將稀少的腫瘤血管給予栓塞阻斷血供， 使原本并不豐富的腫瘤缺血壞死，從而使得以往難以治療的中低血供病灶得以明顯緩解。

TACE 術后多數患者會出現栓塞后綜合征，主要表現為發熱、局部疼痛及伴隨惡心、嘔吐、腹脹、食欲下降等，嚴重影響患者術后的生活質量，導致患者情緒低落及對再次栓塞治療的恐懼[11]。 本研究使用KMG 栓塞治療出現的不良反應較對照組并無顯著增高，同時并未出現較嚴重的不良反應，表明KMG 應用于中晚期原發性肝癌不良反應可控，安全性可以接受。

綜上所述，KMG 應用于中晚期原發性肝癌肝動脈化療栓塞治療，效果較好，安全可控，適合在臨床上推廣應用于中晚期原發性肝癌患者的治療。

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