藥物失效專利信息利用方法構建與實證研究*

肖宇鋒 王 超 唐小利

(中國醫學科學院醫學信息研究所/圖書館 北京 100005)

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藥物失效專利信息利用方法構建與實證研究*

肖宇鋒 王 超 唐小利

(中國醫學科學院醫學信息研究所/圖書館 北京 100005)

在分析仿制藥研發背景的基礎上，闡述藥物失效專利信息利用方法，包括信息源優化與檢索、失效專利遴選指標和方法以及侵權規避策略3方面，以治療胃腸道間質瘤的藥物為例進行實證分析，指出該領域能夠仿制的藥物。同時對失效專利信息的應用進行展望。

失效專利；仿制藥；信息源；專利遴選；侵權規避

1 引言

藥物研發是一項投入高、周期長、風險大的工程。在現代制藥企業中，藥物研發工作開展得順利與否直接影響到企業在市場上的核心競爭力，但近年來，由于各國嚴格控制醫療成本等因素，新藥產生數量逐漸減少，而仿制藥無論在國際市場上還是中國本土市場上都取得了迅猛的發展。歐美日等地政府出臺了各種措施來鼓勵仿制藥的發展[1]，大型制藥企業也由于經濟不景氣而普遍減少研發投入，更加注重仿制藥市場[2]。相關機構統計數據顯示，2011年全球藥品市場的8 700億美元，2015將增長到11 500億美元，在這2 800億美元差值中，仿制藥將有500億美元的貢獻[3]。

相比之下，我國仿制藥發展水平還有一定差距。為了降低患者的醫療成本，同時提升制藥行業的整體水平，我國政府近幾年來也非常重視仿制藥的研發，相繼出臺了《仿制藥質量一致性評價工作方案 (征求意見稿)》、《通用名化學藥產業發展專項》等政策，以期促進我國仿制藥整體水平的提升[4]。仿制藥尤其是首仿藥的開發離不開其依托的即將失效的藥物專利，相關藥物專利究竟何時失效以及如何獲取、遴選是研發仿制藥的重要前提，而工作中經常會有用戶不了解這些信息如何獲取。醫學圖書館擁有豐富的信息資源，助力研發人員獲取信息是圖書館信息服務的主要任務之一。用戶需求驅動服務向前發展，因此開展失效專利的信息服務，幫助用戶獲取所需失效專利信息是十分有必要的。

2 藥物失效專利信息利用方法構建

2.1 藥物失效專利信息利用流程

用戶在選擇要仿制的專利時，一般會從治療領域、藥物、專利3個角度入手。治療領域角度和藥物角度均是從用戶確定要仿制的治療領域或藥物開始的，通過檢索整個治療領域或某藥名來找到所有相關專利，確定失效時間和地域，然后根據技術能力、銷售額、專利強度以及競爭對手仿制的情況來確定用戶是否能夠仿制，最后進行防侵權檢索。專利角度則是用戶直接提出要仿制某篇專利，由信息服務人員對該專利進行防侵權檢索，與用戶共同討論確定規避策略。而這其中最主要的3個關鍵問題就是對信息源的優選與檢索、根據各種指標遴選合適的專利以及制定侵權規避策略。藥物失效專利信息利用流程，見圖1。

2.2 信息源優選與檢索

2.2.1 免費信息源 專利相關的信息源包括免費數據庫和商業數據庫。在檢索藥物時，可以選擇美國食品藥品監督管理局(Food and Drug Administration, FDA)橙皮書數據庫，從而得到藥物所對應的專利以及到期時間，再在美國專利和商標局(United States Patent and Trademark Office,USTPO)和歐洲專利局(European Patent Office,EPO)中根據專利號得到該專利的詳細內容，包括專利申請書以及專利族，從而能夠看到專利具體保護了哪些技術內容以及是否在中國得到授權。若在中國得到授權，可以再用中國的專利分類號在中國知識產權局(State Intellectual Property Office of The P.R.C,SIPO)網站中檢索，這樣可以看到專利的中文文本，從而克服語言障礙，更好地理解專利的技術內容。藥品銷售額可以通過艾美仕市場研究公司(IMS Health Intelligence Applied,IMS Health)以及上市公司年報等途徑來獲得，但信息相對分散一些。通過以上步驟得到初篩的可仿失效專利，然后繼續通過關鍵詞、國際專利分類號(Internationd Patent Classification,IPC)分類號、專利權人、發明人等途徑在SIPO中檢索得到與可仿專利相關的其他專利，再通過閱讀內容來甄別是否與該專利相關。若相關，則在仿制時避開這些專利所保護的技術內容。

2.2.2 商業數據源 以上通過免費信息源篩選失效專利，能夠獲取大部分所需的信息，可以初步完成失效專利的篩選。但免費信息是未經過二次加工的信息，如其他相關專利何時到期必須通過人工來計算，而美日歐等藥物專利又有延展期的政策，所以通過人工計算往往會導致一些信息誤差，商業信息源能夠彌補這些不足。常用的商業信息源包括專利信息(DII、TI、Orbit等)、藥物市場信息(Cortellis)等。這些信息源基本囊括了主要國家國知局網站的專利數據，還進行了二次標引，其中Orbit數據庫能夠直接檢索得到某一時間段要失效的專利、有過訴訟的專利、進行過技術轉移的專利等，這些信息在免費數據源中是比較分散的，無法通過一次檢索一并得到。因此使用商業信息源的優勢是能夠節省時間和人力成本。但商業數據源的更新是有滯后性的，若想獲得非常準確的信息，需要將重要數據在官方信息源中進行確認。對專利的檢索，需要建立在對相關技術內容充分理解的基礎上，要注意那些出于刻意逃避檢索目的而對同某一對象采用生僻甚至古怪的表述的專利申請/專利權[5]。而Orbit專利分析平臺的聚類功能、引用功能和Cortellis藥物平臺的瀏覽檢索功能在檢全方面又是很好的補充。

2.3 失效專利遴選指標及方法

2.3.1 概述 專利價值評估一直以來都是研究熱點。近10年來很多學者應用各種指標、模型來評估專利的價值，目前比較權威的是美國加州大學伯克利分校的專利價值指標體系[6]，包括專利訴訟、專利引用/被引量、同族專利數量、專利權利要求數、專利申請到授權的時間長度等指標。失效專利遴選的目的是用于實際的藥物研發生產，遴選中應充分考慮實際研發生產中所遇到的情況，如有的專利也許通過指標體系評估具有很高的價值，但不符合用戶實際的技術情況，或未進入臨床試驗、銷售額不高等。因此對于失效專利的遴選，不能只考慮其本身的價值，還需要結合其銷售額、用戶自身的技術實力以及競爭對手的情況等綜合考慮。對失效專利遴選的指標主要有企業自身的技術水平和定位、藥品銷售額、競爭對手情況[7]以及專利強度。

2.3.2 企業自身技術水平和定位 每個企業有自己仿制技術上的優勢，有的擅長中藥仿制技術，有的擅長西藥仿制技術，有的擅長合成，有的擅長制劑，因此在選擇仿制藥物上要利用自己的優勢技術，切不可盲目行事，導致無法掌握相關藥品生產技術而終止仿制。

2.3.3 藥品銷售額 非專利藥都是經過原研發公司的多年市場發展，一般都處于成熟期或者衰退期，因此在挑選可仿制藥物品種時，必須堅持“有所為，有所不為”，舍棄一些不盈利或盈利較少的品種，開發有利可圖、市場短缺的非專利藥。通常年銷量10億美元以上的重磅藥物是仿制首選[8]。

2.3.4 藥物仿制情況 企業的研發情況都屬于商業秘密，很難獲取，公開信息渠道一般是國家食品藥品監督管理總局(China Food and Drug Administration,CFDA)以及藥企自己的網站。在CFDA能夠查到某種藥物在我國是否已有其他企業仿制上市，若有一兩家企業已經仿制該藥物，還可以考慮繼續仿制；若已有很多企業仿制，則建議企業考慮重新選擇其他藥物進行仿制研發。

2.3.5 專利強度 專利強度適合未知專利實際帶來的市場效益如何的專利，如未成藥的專利;而藥物專利的特殊性就在于也許技術上具有很高的創新性，專利強度較高，但臨床試驗效果不佳，無法成藥。因此專利強度只能起到參考作用，不能全部依賴專利強度值。對于已成藥的且市場比較成熟的專利，通過市場銷售額更能夠判斷專利的價值。

2.4 侵權規避策略

2.4.1 確保數據完整性 在防侵權檢索的過程中，最重要的就是確保數據的完整性，檢全勢必會產生大量噪音，檢準就會漏掉一些可能相關的文獻，對度的把握還要根據用戶的規劃來調整。

2.4.2 慎用實用新型和外觀設計專利 對于實用新型和外觀設計專利，在申請過程中無需經過實質審查，因此可能會出現申請的專利與某個在先專利保護范圍相同的情況；若此后該專利因某種原因成為失效專利，但在先專利尚在保護期內，使用該失效專利就會構成侵權。因此，應慎用實用新型和外觀設計專利。

2.4.3 明確出口國專利的法律狀態 在中國成為失效專利，并不意味著在其他國家的專利權也是失效狀態，要考慮出口國是否有專利延展期制度，以及是否在我國未提出專利申請而在出口國得到專利授權。由于專利權的地域性差異和在一些國家和地區所實行的專利期限補償制度的存在，因此準備將仿制藥出口海外之前，需要明確出口的目的地是否存在專利期限補償制度、該仿制藥在該目的地是否有專利權存在、該專利權的實際保護范圍是什么、該專利權是否申請了專利保護期限的補償等，之后再決定是否進行此出口行為。

3 藥物失效專利信息利用實證分析

3.1 檢索

本研究從治療領域來篩選有價值的專利作為仿制對象并對其進行防侵權研究。選擇治療胃腸道間質瘤的藥物作為案例進行模擬分析。選擇Orbit在線專利分析平臺進行檢索，檢索式為[IPC=A61P35/00 and全文=(Gastro intestinal stromal tumor or GIST)]，預計過期時間段選擇2015-04-01至2018-12-31，檢索時間為2015-04-01，檢索得到493件專利。

3.2 篩選

檢索得到的493件專利都是關于胃腸道間質瘤治療領域的，但未必全部有相對應的藥物產出。因此將這些專利在湯森路透的藥物信息平臺Cortellis中進行檢索，得到共產出了28種藥物，其中已上市的有5種,見表1。

表1 胃腸道間質瘤專利產生的上市藥物

進一步根據銷售額篩選藥物。從表2可以看出，這5種藥物中有2種2014年的銷售額都超過了10億美元，是名副其實的重磅藥物，另外3種雖未超過10億美元但也過億。因此從銷售額看這5種藥物還可進入下一步篩選范圍。

表2 根據銷售額篩選

接下來在FDA 橙皮書中進一步確認這5種藥物的專利尤其是化合物專利的到期時間，在Orbit中確認這些專利在中國是否有同族專利、何時到期，見表3。從表3中可以看出：(1)吉西他濱雖在中國有同族，但早已過期，替米沙坦沒有在中國得到授權，因此這兩種藥物在我國都已有很多廠家仿制，沒有再仿制的必要。(2)瑞戈非尼、索拉菲尼和舒尼替尼的化合物專利在我國均在2020年后才到期，目前還沒有企業仿制，可列入下一步篩選對象。

表3 根據專利族及我國仿制情況篩選

3.3 防侵權檢索

列入下一步篩選對象的藥物是否可以直接拿來仿制還需要進一步進行防侵權檢索。首先要注意待仿專利是否發生過訴訟。在沒有發生訴訟的前提下，再對專利網進行全面檢索。專利網包括FDA中檢索到的藥物所對應的專利，以及與該專利相似且在我國有效的其他專利，與該專利相似的其他專利由Innography專利分析平臺的相似專利聚類產生。瑞戈非尼、舒尼替尼、索拉菲尼3種藥物的相關專利未發生過訴訟，可進行下一步專利網和相似專利的判讀，排除掉不相關的專利，篩出可能需要避開的專利給仿制該藥的技術人員研究。這3種藥物可作為長期仿制目標保持跟蹤和研究，在化合物專利過期前2～3年開始申請仿制。

4 結語

失效專利信息利用主要包括信息源的優選與檢索、根據各種指標遴選合適的專利以及制定、侵權規避策略，這3方面的結合運用有助于仿制藥立項時的專利篩選。此外，失效專利信息還可以應用在以下方面：(1)失效專利預警，根據用戶定制或自動推送未來某段時間即將失效的專利，提醒用戶可跟蹤仿制。(2)訴訟專利預警，提醒用戶新發生訴訟的專利，仿制時應盡量避開該專利所保護的技術。(3)協助用戶對自己的專利或想要購買、許可的專利進行價值評估、風險預測，利用價值評價指標、相似度指標以及侵權檢索等方法實現。(4)企業產品、技術布局，通過國外侵權檢索幫助企業確定可進入哪些國家的市場，避免企業因盲目出口被337調查、侵權訴訟而遭受損失。總之失效專利信息還有很多應用之處，有待于在今后的研究和工作中繼續探討。

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3 張旭.跨國企業助力提升本土仿制藥質量[J].中國食品藥品監管，2013，(2)：53-55.

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5 李中奎,張瑾. 如何防范仿制藥生產中被訴侵權的風險[J]. 中國醫藥技術經濟與管理,2008,2(11):58-62.

6 University of California at UC Berkeley. Valuable Patents[EB/OL].[2015-03-01].http://www.law.gmu.edu/assets/files/publications/working_papers/03-31.pdf.

7 馮國忠,張有朋. 非專利藥仿制策略綜論[J]. 首都醫藥,2006,(14):28-29.

8 符永鈺,于小文,于元元,等. 基于商業模式視角的化學藥企業技術創新和產業追趕[J]. 科技管理研究,2013,(15):5-8.

Drugs Invalid Patents Information Utilization Methods Construction and Empirical Study

XIAOYu-feng,WANGChao,TANGXiao-li,

InstituteofMedicalInformation/MedicalLibrary,CAMSandPUMC,Beijing100005,China

Based on analyzing the background of generic drugs research and development, the paper elaborates the utilization methods of drugs invalid patents, including information sources optimization and retrieval, invalid patents selection indexes and methods, infringement avoidance strategy. It takes the gastrointestinal stromal tumor drugs for example to find out drugs which can be imitated, prospects the future application of invalid patents information.

Invalid patents; Generic drug; Information sources; Patents selection; Infringement avoidance

2014-05-06

肖宇峰，碩士，助理館員，發表論文9篇；通訊作者：唐小利。

中央級公益性科研究院所基本科研業務費專項課題(項目編號：14R0106)。

R-058

A 〔DOI〕10.3969/j.issn.1673-6036.2015.06.013