基于QbD理念的口服固體制劑仿制藥的研發思路探析

王旭明 林淘曦 蘇娜 譚國英

（廣東東陽光藥業有限公司，廣東東莞523871）

基于QbD理念的口服固體制劑仿制藥的研發思路探析

王旭明 林淘曦 蘇娜 譚國英

（廣東東陽光藥業有限公司，廣東東莞523871）

重點解讀了ICH Q8（藥物研發）、Q9（質量風險管理）和Q10（藥品質量系統）指南的核心內容，結合國內外QbD應用實例，闡述了如何運用QbD理念進行口服固體制劑仿制藥的研發，以期為國內的仿制藥研發工作提供借鑒。

質量源于設計；質量風險管理；藥品質量系統；仿制藥研發

0 引言

近年來，隨著藥品生產企業的不斷發展，人們對藥品質量進行科學監管的呼聲不斷高漲，在美國食品藥品監督管理局（FDA）和人用藥品注冊技術要求國際協調會（ICH）的相關質量指南不斷出臺的推動下，“質量源于設計”（QbD）的理念已逐漸成為制藥界的共識。

本文將重點解讀ICH Q8（藥物研發）、Q9（質量風險管理）和Q10（藥品質量系統）指南的核心內容，并結合國內外QbD的應用實例來闡述如何運用QbD理念進行口服固體制劑仿制藥的研發，為國內的仿制藥研發工作提供借鑒。

1 “質量源于設計”（QbD）理念簡介

“質量源于設計”（Quality by design，QbD）是一種科學的、基于風險分析的藥物研發方法，其是以預先設定的目標產品質量為研發起點，在了解關鍵物料屬性的基礎上，通過實驗設計、數據分析，找出影響產品質量的關鍵因素，確定關鍵工藝參數，在物料特性、工藝環境等多個影響因素下，建立工藝穩定且能滿足產品性能的設計空間，并根據設計空間，建立質量風險管理，確立藥品質量控制策略和質量控制體系。

QbD理念是將藥品質量控制的基礎管理點更進一步前移至藥品的設計與研發階段，消除因藥品及其生產工藝設計不合理而可能對產品帶來的不利影響。根據這一模式，在藥品的設計與研發階段，首先要進行全面的考慮，綜合確定目標藥品，然后通過充分的優化、篩選、驗證，確定合理可行的生產工藝，最終根據生產過程中的有效控制和質量保證進行生產與檢驗，從而比較全面地控制藥品質量。其總體思路如圖1所示。

2 QbD理念的運用思路

在口服固體制劑仿制藥的研發過程中，運用QbD理念，可獲得對產品和工藝的系統性的理解，從而更好地控制產品質量。

QbD理念運用于仿制藥研發的總體思路如圖2所示。

2.1 參比制劑的研究

仿制藥研發必須參考原研參比制劑，且需保持與參比有相同的活性成分、劑型、規格、給藥途徑和適應癥，最終證明與原研參比的藥學等效。因此，研發前期需對官方指定的參比制劑有全面深入的了解，根據參比標簽中的信息和對參比的考察，了解其臨床、藥代動力學、理化性質、組成成分等方面的信息，為后續開發仿制藥并使其與參比制劑藥學等效提供基礎。

圖1 “質量源于設計”（QbD）理念的總體思路

圖2 QbD運用于仿制藥研發的總體思路

2.2 產品目標質量屬性的確定

基于前期對參比制劑和原料藥性質等全面深入的了解，考慮到產品的安全性和有效性，從理論上對藥品質量特性進行前瞻性總結，定義成品的目標質量屬性（如劑型、作用機制、給藥途徑、規格、穩定性、含量、有關物質、溶出、溶殘、微生物、包裝系統等），以保證仿制藥與參比制劑具有等效的安全性和有效性。

2.3 產品關鍵質量屬性的確定

基于風險評估，考慮到可能會對患者造成的傷害程度（安全性和療效），確定成品關鍵質量屬性。對不受處方和工藝變量影響的關鍵工藝參數，在后續研發中可不予考慮。反之，則需考慮。

對于固體制劑來講，一般是將影響成品純度、療效、藥物釋放和成品穩定性的屬性定義為物料的關鍵質量屬性。產品關鍵質量屬性的確定思路如圖3所示。

2.4 確定可能影響產品關鍵質量屬性的處方和工藝因素

在質量風險管理過程中，使用正式的風險管理過程（認可的方法和/或內部程序，如標準操作程序）并非總是合適或必要的。使用非正式的風險管理過程（基于先前經驗和/或內部程序）也可視為可接受的。

實施質量風險管理時應考慮兩個主要原則：（1）質量風險的評估應基于科學知識，并最終與保護患者相聯系；（2）質量風險管理過程投入的努力程度、管理的正式程度及文件管理水平應與風險水平相一致。

首先，運用風險評估工具（如故障模式影響分析、故障樹形圖分析、危害分析與關鍵控制點、危害性與可操作性研究、統計工具）或先前的經驗，確定可能對產品關鍵質量屬性有影響的處方因素（如原料藥性質、輔料型號、性質、用量），并對其進行風險排序（低、中、高）。基于先前經驗或通過后續實驗設計，降低其中高風險的因素風險，從而得到最終處方。基于QbD的處方因素風險評估舉例如圖4所示。

圖3 產品關鍵質量屬性的確定思路

確定了產品的最終處方后，對整個藥品生產工藝進行風險評估，確定可能影響最終產品關鍵質量屬性的工藝步驟。隨后，對每個有風險的工藝步驟進行詳細評估，確定每個工藝步驟中可能會影響輸出物料屬性的關鍵性因素（如輸入物料關鍵質量屬性、關鍵工藝參數、人員和設備等），并對這些高風險的關鍵性因素通過實驗設計考察降低其風險，得到最終的產品工藝。

圖5為基于QbD理念的濕法制粒工藝風險評估舉例，以上處方和工藝因素的風險評估總體思路如圖6（魚骨圖）所示。

圖4 基于QbD的處方因素風險評估舉例

2.5 實驗設計，建立高風險因素的設計空間

在處方和工藝開發中，通過實驗設計，建立高風險因素的設計空間。在設計空間內，變量或屬性參數的變化將不會對產品質量產生影響，通過對產品和工藝的進一步理解，可基于設計空間將其控制在更窄范圍內，更好地保證最終產品的質量。對設計空間的理解如圖7所示。

另外，工藝參數的設計空間可能會受規模設備的影響，還需考慮在不同規模設備下（小試、中試、放大、生產規模等）工藝參數設計空間之間的聯系，確定產品最終生產規模下的工藝參數。

2.6 控制策略

圖5 基于QbD理念的濕法制粒工藝風險評估舉例

基于以上對產品和工藝的理解（從小試到放大到生產規模），獲得產品質量的控制策略。控制策略包括：物料（如原料藥、輔料、包材）質量屬性的控制、各關鍵工藝參數的控制、各工藝步驟的中控措施等。

通過控制策略，對產品生產過程進行有效控制，從而比較全面地控制藥品的質量。

2.7 產品生命周期的管理和持續改進

在產品生命周期內，隨著對產品和工藝的深入理解，持續改進產品質量。

圖6 風險評估思路示例（濕法制粒工藝）

圖7 對設計空間的理解

3 結語

隨著藥品生產企業的生產經驗日益豐富，將QbD運用于藥物研發是一種必然趨勢，也是更有效地保證最終產品質量和用藥安全性的一種方法和手段。實施QbD理念，將對藥品的控制系統地貫徹到藥品的設計、生產和檢驗的全過程，有助于全面提高我國藥品生產水平和質量，并利于企業獲得國際商機。

2015-11-24

王旭明（1979—），男，甘肅天水人，工程師，研究方向：藥物制劑學。